Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

STUDYING OF INTERRELATION «STRUCTURE-PROPERTY» OF LIPOPHILICITY CONSTANT N-ALKYLSUBSTITUTED DERIVATIVES OF ANTHRANILIC ACID WITH THE QUANTUM-CHEMICAL PARAMETERS CALCULATED BY NOT EMPIRICAL METHOD HARTREE–FOCK

Andryukov K.V. 1 Korkodinova L.M. 1 Danilov Yu.L. 1 Vakhrin M.I. 1
1 Perm state pharmaceutical academy, Perm
Данная статья посвящена исследованию зависимости «структура-свойство» константы липофильности (log P) от квантово-химических параметров структурных фрагментов N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты. Выполнен квантово-химический расчёт структур исследуемых соединений неэмпирическим методом Хартри – Фока в базисе 3-21G с использованием программы Gaussian 03. Определены значимые параметры: суммарные значения напряженности электрического поля Σ(Е), потенциал Σ(φ) и абсолютная величина заряда Σ(|q|) на атомах кислорода, азота, углерода и гидрофобного фрагмента Σ(Н). Структура гидрофобного фрагмента получена с помощью программы Ligand Scout 3,01. Составлено три корреляционных уравнения связывающих константы липофильности с квантово-химическими параметрами на примере 22 соединений. По этим уравнениям были рассчитаны прогнозируемые значения log Pрасcч тринадцати новых соединений из этого ряда с дальнейшим подтверждением экспериментального их значения (log Pэксп). Таким образом, полученные корреляционные уравнения могут быть использованы для ориентировочного прогнозирования значений log P для соединений, которые планируется синтезировать.
This article is devoted research of dependence «structure-property» of lipophilicity constant (log P) from quantum-chemical parameters of structural fragments N-alkylsubstituted derivatives of anthranilic acid. Quantum-chemical calculation of structures of investigated substances by not empirical method Hartree–Fock in basis 3-21G with use of program Gaussian 03 is executed. Quantum-chemical parameters are received: summarized values of intensity of electric field Σ(Е), potential Σ(φ) and absolute size of a charge Σ(|q|) on atoms of oxygen, nitrogen, carbon and a hydrophobic fragment Σ(Н). The structure of a hydrophobic fragment is received by means of program Ligand Scout 3,01. Three correlation equations connecting lipophilicity constants and quantum-chemical parameters were obtained. On these equations predicted values log Pcalc thirteen new substances from this number with the further acknowledgement of their experimental value (log Pexp) have been calculated. Thus, the received correlation equations can be used for approximate forecasting of values log P for substances which it is planned to synthesize.
structure-property
quantum-chemical parameters
a lipophilicity constant (logP)
N- alkylsubstituted derivatives of anthranilic acid
В настоящее время широко используются соотношения «структура-свойство», которые позволяют предсказывать физико-химические свойства веществ [1, 2]. Характеристика распределения органических веществ в двухфазной системе октанол/вода - липофильность (log P) является физико-химическим параметром, который необходим для изучения способности транспорта лекарственных средств через клеточные мембраны [4, 5]. Величина log P является универсальным параметром для описания гидрофобности биологически активных веществ, их токсичности, абсорбции и распределения в различных системах организма [3, 7]. Вещества с большим значением log P высоколипофильны и легко преодолевают клеточную мембрану, а вещества с низким значением log P не способны к проникновению в клетку пассивной диффузией [6].

В этой работе мы предложили исследовать зависимость констант липофильности от квантово-химических параметров структурных фрагментов N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты (22 соединения).

R= H, R1= NHCH2CH=CH2, R2= H, R3= COCH2CH2CH3 (I); R= H, R1= OH, R2= H, R3= COCH2Cl (II); R= Br, R1= NH2, R2= H, R3= COCH2CH3 (III); R= Br, R1= NH2, R2= H, R3= COCH2Cl (IV); R= Br, R1= NH2, R2= H, R3= COCH2CH2CH2Cl (V); R= Br, R1= NHCH2CH=CH2, R2= H, R3= COCH2Cl (VI); R= Br, R1= NHCH2CH=CH2, R2= H, R3= COCH2CH2Cl (VII); R= H, R1= NHCH2CH=CH2, R2= H, R3= COCONHCH2CH=CH2 (VIII); R= H, R1= OH, R2= H, R3= COCONHCH2CH=CH2 (IX); R= H, R1= OH, R2= H, R3= COCH3 (X); R= H, R1= OH, R2= H, R3= COCOOC2H5 (XI); R= H, R1= OH, R2= H, R3= CH2CH=CH2 (XII); R= H, R1= OH, R2= COCH3, R3= CH2CH=C(Cl)CH3 (XIII); R= H, R1= OH, R2= COCH3, R3= CH2CH=CH2 (XIV); R= H, R1= NH2, R2= H, R3= CH2CH=CH2 (XV); R= H, R1= NHC6H4(2-CH3), R2= H, R3= CH2CH=C(Cl)CH3 (XVI); R= H, R1= NHC6H4(4-Br), R2= H, R3= CH2CH=CH2 (XVII); R= H, R1= NHC6H4(4-Br), R2= COCH3, R3= CH2CH=C(Cl)CH3 (XVIII); R= H, R1= NHC6H4(4-ОCH3), R2= H, R3= CH2CH=C(Cl)CH3 (XIX); R= H, R1= NHC6H4(4-ОCH3), R2= COCH3, R3= CH2CH=C(Cl)CH3 (XX); R= H, R1= NHC6H5, R2= COCH3, R3= CH2CH=C(Cl)CH3 (XXI); R= Br, R1= NH2, R2= H, R3= COCH3 (XXII).

Для изучения связи структуры с константами липофильности мы использовали из рассчитанных электронных параметров суммарные значения напряженности электрического поля Σ(Е), потенциала Σ(φ) и абсолютной величины заряда Σ(|q|) на атомах кислорода, азота, углерода и гидрофобного фрагмента Σ(Н). Структура гидрофобного фрагмента получена с помощью программы Ligand Scout 3,01. Указанный подход позволяет учесть структурные особенности исследуемого класса соединений и сводится к оценке влияния отдельных элементов структуры на липофильность. Квантово-химические параметры рассчитаны неэмпирическим методом Хартри - Фока в базисе 3-21G с полной оптимизацией геометрии молекул с помощью программы Gaussian 03.

В исследуемых рядах соединений с использованием программы Microsoft Excel рассчитаны коэффициенты линейной корреляции Пирсона, отражающие зависимость log P экспериментального (log Pэксп) от квантово-химических параметров: ΣС(E), ΣО(E), ΣN(E), ΣC(φ), ΣО(φ), ΣN(φ), ΣC(|q|), ΣO(|q|), ΣN(|q|), ΣH(E), ΣH(φ) и ΣH(|q|). Для дальнейшего изучения связи констант липофильности с квантово-химическими характеристиками были отобраны суммарные параметры, дающие наибольшие коэффициенты корреляции. С целью установления корреляционной зависимости между константой липофильности и квантово-химическими параметрами был проведен множественный линейный регрессионный анализ, в ходе которого были использовано 6 переменных: ΣО(E), ΣC(φ), ΣО(φ), ΣN(φ), ΣH(E) и ΣH(φ), которые характеризуют электронные свойства. Отбор переменных для уравнения регрессии проводили методом пошагового включения параметров, удовлетворяющих заданным уровням значимости статистических критериев. Помимо автоматической селекции, прибегали к принудительному включению параметров, обнаруживающих корреляционные связи с зависимой переменной log Pэксп. Всего было сгенерировано свыше 40 уравнений регрессии, из которых были отобраны 3 наиболее значимых уравнения (табл. 1).

Таблица 1 Корреляционные уравнения связи квантово-химических параметров с константами липофильности (log P рассч) N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты

Уравнение регрессии

R

F

n

1

log P рассч = 1,326 - 3,814 × ΣО(E) + 0,0280 × ΣО(φ) +

+ 0,021 × ΣN(φ) + 0,00331 × ΣH(φ)

0,87

14,00

22

2

log P рассч = 1,491 - 3,57 × ΣО(Е) + 0,0220 × ΣО(φ) +

+0,0295 × ΣN(φ) + 0,588 ×ΣH(E)

0,85

10,92

22

3

log P рассч = 1,081 - 2,968 × ΣО(Е) + 0,0062 × ΣC(φ) +

+ 0,0141 × ΣО(φ) + 0,0232 × ΣN(φ)

0,88

12,85

22

Для того, чтобы проверить прогнозирующую способность уравнений регрессии провели расчёт значений констант липофильности (log P рассч) 13 соединений.

R1= NHCH2CH=CH2, R2= NHCOCH2Cl (I); R1= OH, R2= NHCH2CH=C(Cl)CH3 (II); R1= NH2, R2= NHCH2CH=C(Cl)CH3 (III); R1= NHC6H5, R2= NHCH2CH=C(Cl)CH3 (IV); R1= NHC6H4(2-CH3), R2= N(COCH3)CH2CH=C(Cl)CH3 (V); R1= NHCH2CH2OH, R2= NHCOCONHCH2CH=CH2 (VI); R1= NHC6H4(3-CH3), R2= NHCH2CH=C(Cl)CH3 (VII); R1= NHC6H4(4-CH3), R2= NHCH2CH=C(Cl)CH3 (VIII); R1= NHC6H4(4-Br), R2= N(COCH3)CH2CH=CH2 (IX); R1= NHC6H4(4-Cl), R2= N(COCH3)CH2CH=CH2 (X); R1= NHC6H4(4-Cl), R2= NHCH2CH=CH2 (XI); R1= NHC6H4(3-CH3), R2= N(COCH3)CH2CH=C(Cl)CH3 (XII); R1= NHC6H4(4-CH3), R2= N(COCH3)CH2CH=C(Cl)CH3 (XIII).

Полученные результаты по трём уравнениям для этих соединений приведены в таблице 2. Сопоставляя значения log P, представленные в таблице 2, можно отметить достаточно хорошую сходимость экспериментальных (log Pэксп) и расчётных величин (log P рассч).

Таблица 2  Экспериментальные и теоретически рассчитанные константы липофильности N- алкилзамещенных производных антраниловой кислоты

Соединение

log P рассч, №

log Pэксп

1

2

3

I

1,75

2,09

2,08

1,48

II

2,22

1,93

1,81

1,47

III

1,76

1,99

2,05

2,37

IV

2,72

2,96

3,02

2,70

V

2,47

2,71

2,84

2,70

VI

1,52

1,84

1,87

1,14

VII

2,78

3,05

3,11

2,82

VIII

2,78

3,05

3,11

2,71

IX

2,71

2,45

2,65

2,36

X

2,34

2,52

2,64

2,84

XI

2,67

2,86

2,93

2,25

XII

2,34

2,55

2,82

2,80

XIII

2,35

2,55

2,82

2,62

Соотношение прогнозируемых значений log P, рассчитанных и экспериментально определенных, наглядно иллюстрируют графики на рисунке 1.

Рисунок 1.

Представленная диаграмма рассеяния для уравнения №3 удовлетворительно описывает зависимость расчётных и экспериментальных данных с коэффициентом множественной корреляции R = 0,85. Можно считать, что разработанное уравнение №3 вполне адекватно позволяет рассчитывать константы липофильности N- алкилзамещенных производных антраниловой кислоты.

Таким образом, полученные корреляционные уравнения могут быть использованы для ориентировочного прогнозирования значений log P для соединений, которые планируются в дальнейшем синтезировать.

Рецензенты:

  • Михайловский А. Г., д.фарм.н., профессор, зав. кафедрой неорганической химии, ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России, г. Пермь.
  • Игидов Н. М., д.фарм.н., профессор кафедры органической химии, ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России, г. Пермь.