Сахарный диабет (СД) 2 типа - одно из наиболее распространенных заболеваний в мире, поражающее население как экономически развитых, так и развивающихся стран. В настоящее время около 285 млн человек в мире страдает СД [6]. Следует отметить, что у больных СД 2 типа частота артериальной гипертензии и ИБС значительно выше, чем у людей без диабета, что позволяет объяснить раннее развитие ХСН [2]. При этом к числу независимых факторов сердечно-сосудистого риска при СД 2 типа относятся увеличение индекса массы тела (ИМТ), гипергликемия, дислипидемия и др. [2; 3]. Получены убедительные данные о том, что провоспалительные цитокины рассматриваются в качестве маркеров атеросклеротического риска [4; 5; 7]. Повышение уровня р CD40L дискутируется в качестве фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний и связано с неблагоприятным прогнозом у больных ИБС.

Исследованиями последних лет установлено, что независимым предиктором инфаркта миокарда у мужчин и женщин с артериальной гипертензией является лептин. Наряду с влиянием на метаболизм липидов в сосудистой стенке, окислительной модификацией липопротеинов плазмы крови, снижением параоксаназной активности и холестерина ЛПВП, лептин оказывает и другие проатерогенные эффекты, участвуя в процессах гемостаза, воспалении, эндотелиальной дисфункции [9]. Надо отметить, что прогностическая функция лептина и р CD40L при сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе при СД 2 типа, окончательно не определена.

Известно, что большое значение в инициации воспаления в эндотелии сосудистой стенки играют моноциты, макрофаги, адгезия и миграция моноцитов в сосудистую стенку, превращение их в макрофаги с последующей активацией липидов. МСР-1 является одним из цитокинов, ответственных за миграцию моноцитов в интиму в местах формирования атеросклеротических бляшек. Уровень МСР-1 в сыворотке крови рассматривается в качестве маркера субишемического атеросклероза [10]. Изучение связи между показателями цитокинового статуса и липидного спектра крови представляет интерес с позиции их вклада в прогрессирование жесткости артериального русла.

Прогностическая ценность этих исследований заключается не только в определении механизмов прогрессирования структурно-функциональных нарушений сосудистого русла у больных СД 2 типа с ожирением, но и дает новые направления для терапевтического вмешательства.

Поэтому целью настоящего исследования явилось изучение динамики показателей иммунного статуса, липидного профиля у больных СД 2 типа с ожирением на фоне терапии фенофибратом.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 60 больных СД 2 типа, среди них 25 мужчин (58%) и 35 женщин (42%). Средний возраст составил 41±6,5 лет. Длительность СД 2 типа у обследованного контингента колебалась от 1 года до 5 лет. Степень тяжести течения и фазы компенсации сахарного диабета определялись согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [1] с учетом клинико-лабораторных признаков (контроль базальной и суточной гликемии и глюкозурии, уровня гликозилированного гемоглобина), данных осмотров окулиста и невролога.

Критериями включения в исследование являлись следующие: СД 2 типа средней тяжести, удовлетворительный контроль СД (гликемия натощак<7,0 ммоль/л; гликемия постпрандиальная<19,0 ммоль/л; HbA1<7%); АГ не выше 1 степени; индекс массы тела свыше 30 кг/м², соотношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) более 0,85 у женщин и более 0,9 у мужчин; информированное согласие пациента о включении в исследование.

Критериями исключения являлись: АГ выше 1 степени, тяжелое течение СД 2 типа; нестабильная компенсация СД (HbA1>10%); хроническая сердечная недостаточность более II ФК по NYHA; диабетическая нефропатия; хроническая почечная недостаточность.

Группу сравнения составили 32 больных СД 2 типа с ИМТ менее 25 кг/м² в возрасте 36-49 лет, 18 мужчин и 12 женщин.

Группу контроля составили 24 лица без нарушений углеводного обмена и сердечно-сосудистых заболеваний: 10 мужчин и 14 женщин в возрасте от 35 до 50 лет, средний возраст составил 40,2±6,3 лет.

Исследования показателей иммунного статуса проводились дважды: до начала лечения и после 6 месяцев  терапии.

Оценка липидного спектра крови проводилась с помощью реактивов Ольвекс Диагностикум, Россия.

Содержание в сыворотке крови ФНО-a, ИЛ-1b, ИЛ-6 исследовали иммуноферментным методом согласно инструкциям к тест-системам («Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург). Уровень р ФНО-a р₁ в сыворотке крови исследовали иммуноферментным методом (Biosource, Бельгия). Количественное содержание МСР-1 изучали иммуноферментным методом с использованием тест-систем (ОМБ, г. Москва). Содержание лептина  оценивали иммуноферментным методом - DRV (Германия), р CD40L - BenderMedSystems (Австрия).

Лечение больных включало: диету - диетотерапию; пероральные сахароснижающие препараты, производные сульфанилмочевины второй генерации глибенкламид (манинил - 5,0) - 32 пациента, гликлазид (диабетон) - 28 человек, комбинированную терапию (манинил 5,0 + сиофор 850) - 30 больных. После определения исходных параметров терапия больных СД 2 типа была дополнена производным фиброевой кислоты - фенофибратом в дозе 145 мг 1 раз в сутки.

Статистический анализ полученных данных проводился с  использованием парного и непарного критерия Стьюдента, коэффициента корреляции Спирмена с применением программного комплекса Statistica 6,0 for Windows.

Результаты и их обсуждение

С учетом роли дислипидемии в качестве ведущего фактора сердечно-сосудистого риска проведено исследование липидного спектра у больных СД 2 типа, установившее, что у больных с СД 2 типа с ИМТ < 25 кг/м² уровень холестерина составил 4,7±0,2 ммоль/л, триглицеридов (ТГ) - 3,7±0,12 ммоль/л, коэффициент атерогенности (КА) был равен 3,9±0,5. Содержание холестерина и ТГ у больных с ИМТ>35 кг/м² превосходило аналогичные показатели у больных СД 2 типа без ожирения соответственно на 18,3±1,1% и 26,0±2,1%. Уровень холестерина липопротеидов высокой плотности был на 9,1±0,9% (р<0,05) выше, чем у больных СД с ИМТ>35 кг/м². Коэффициент атерогенности у больных СД 2 типа с ожирением был достоверно выше показателя в группе сравнения и составлял 5,4±0,6.

Определение исходного уровня провоспалительных цитокинов показало достоверно более высокий их уровень у больных  СД 2 типа с ожирением (табл. 1). У больных этой группы содержание ФНО-α - в 2,5±1,1 раза, ИЛ-1β - в 2,4±0,2 раза, ИЛ-6 -в 4,1±1,2 раза превосходило значения контроля и соответственно в 1,2±0,4 (р<0,05), 1,3±0,1 (р<0,05) и 1,3±0,2 (р<0,05) раза содержание исследуемых цитокинов у больных СД 2 типа без ожирения.

Следует отметить, что в проведенных к настоящему времени клинических исследованиях показано, что увеличение концентрации р ФНО-α р₁ коррелирует с развитием атеросклероза и его осложнений в основной популяции. Считают, что р ФНО-α р₁ обеспечивает большинство биологических активностей ФНО-α [4].

Оценка его содержания у больных СД 2 типа установила увеличение его концентрации в 1,6±0,3 раза у больных с ИМТ<25 кг/м² в сравнении с контролем (табл. 1). При наличии у больных СД 2 типа ожирения уровень р ФНО-α р₁ был в 1,9±0,1 раза выше контроля и в 1,17±0,4 раза превышал значение в группе больных СД 2 типа без ожирения.

Таблица 1 - Уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных СД 2 типа (M±m)

* отмечены достоверные отличия средних арифметических (р<0,05), цифры рядом со звездочкой указывают по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

Изучение содержания МСР-1 в сыворотке крови больных СД 2 типа показало его увеличение при СД 2 типа с ожирением в сравнении с контролем (110,4±3,2 пг/мл) в 1,6±0,3 раза (p<0,05) и в 1,3±0,2 раза (p<0,05) выше показателя у больных СД 2 типа с ИМТ<25 кг/м². Наибольшая концентрация имела место в группе больных СД 2 типа с ожирением и гиперлипидемией (198,4±7,4 пг/мл, p<0,05).

Лептин рассматривается в настоящее время как один из маркеров сердечно-сосудистого риска [9]. Проведенные исследования показали, что у всех больных СД 2 типа имеет место повышение уровня лептина в сыворотке крови 13,7±1,4 нг/мл (р<0,05) в сравнении с контрольной группой (4,9±0,54 нг/мл).  Следует отметить, что концентрация лептина у больных СД 2 типа с ожирением на 33,1±2,1% превышала его уровень у больных СД 2 типа с ИМТ<25 кг/м². Максимальная концентрация лептина (18,1±0,9 нг/мл, p<0,01) была отмечена у больных с ожирением и дислипидемией. Выявлены прямые корреляционные связи между уровнем лептина, ОХ и ТГ (r=0,58, p<0,05; r=0,62, p<0,05 соответственно).

В настоящее время р CD40L рассматривается как важный маркер воспаления и тромбообразования, повышение его уровня является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [8].

Определение содержания р CD40L у больных СД 2 типа с ожирением и ИМТ<25 кг/м² установило достоверное увеличение его концентрации в сравнении с контрольной группой. Уровень р CD40L у больных СД 2 типа с ожирением превышал значения контроля (5,1±1,2 нг/мл) в 2,6±0,3 раза (p<0,05) и в 1,4±0,2 раза (p<0,05) - его содержание у больных СД 2 типа без ожирения. Наибольший уровень р CD40L определен в сыворотке крови больных СД 2 типа с ожирением и гиперлипидемией (15,2±0,8 нг/мл).

Известно, что провоспалительные цитокины (ФНО-a, ИЛ-1b, ИЛ-6) обладают свойствами индуцировать развитие эндотелиальной дисфункции, так ФНО-a активирует лейкоциты, участвующие в воспалительных реакциях, вызывает экспрессию молекул адгезии  на поверхности эндотелиоцитов. Следствием чего является адгезия нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов с развитием воспалительной инфильтрации сосудистой стенки. Данный цитокин является мощным фактором активации перекисного окисления липидов, активирует систему свертывания крови, усиливает тромбогенную и вазоконстриктивную активность эндотелия, снижает синтез NO, что потенцирует повышение жесткости артериального русла. ИЛ-1b оказывает провоспалительное действие на эндотелиоциты, гладкомышечные клетки сосудов, макрофаги, усиливает инфильтрацию сосудистой стенки воспалительными клетками, атерогенез [4; 7]. При хронических заболеваниях ФНО-α также способен индуцировать инсулинорезистентность и дислипидемию [4]. Увеличение концентрации р ФНО-α р1 коррелирует с развитием и прогрессированием атеросклероза. ИЛ-6 действует через ФНО-a и ИЛ-1b, вызывает дисфункцию эндотелия, потенциально являясь триггером острых коронарных событий [4].

По разнообразию клеточных источников продукции и мишеней биологического действия ИЛ-6 является одним из наиболее активных цитокинов, который принимает участие в реализации иммунного ответа и воспалительных реакций, проявляя свою активность не только в жировой ткани, но и системно [4]. Особенно важно, что ИЛ-6 повышает кардиоваскулярный риск, нарушая соотношение атерогенных и антиатерогенных липидов, липопротеидов и их белковых компонентов (апо В/апо А1, ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПВП/ХС ЛПНП) [10]. Проведенный корреляционный анализ выявил наличие высокой достоверной взаимосвязи между уровнем лептина и ИЛ-6  (r=0,68, р<0,01), уровнем лептина и индексом массы тела (r=0,62, р<0,05), содержанием ИЛ-6 и ИМТ (r=0,59, p<0,05) и ОХ, ТГ (r=0,52, p<0,05; r=0,54, p<0,05 соответственно).

Согласно литературным данным, МСР-1 рассматривается в качестве субклинического маркера атеросклеротического поражения сосудистого русла, отражает также активность иммунного воспаления и активацию моноцитарно-макрофагального звена иммунитета [10].

Лептин, наряду с влиянием на метаболизм  липидов в сосудистой стенке, оказывает и другие проатерогенные эффекты, участвуя в процессах гемостаза, активации функции тромбоцитов, гипертрофии гладкомышечных клеток. Высокий уровень лептина в плазме крови нередко сопровождается эндотелиальной дисфункцией, оксидативным стрессом, провоспалительной и противовоспалительной цитокинемией. Лептин структурно гомологичен с ФНО-α, ИЛ-6 и др. семействами цитокинов и вследствие этого считается цитокиноподобной субстанцией [5; 9]. Воспаление и тромбоз играют важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из механизмов, связывающих воспаление и тромбообразование, является активация сигнальной системы CD40/CD40L, CD40 и CD40 лиганд-трансмембранные гликопротеиды, относящиеся к семейству рецепторов ФНО и семейству ФНО соответственно. CD40 и CD40L экспрессируются различными клетками атеросклеротической бляшки: В-лимфоцитами, макрофагами/моноцитами, эндотелиальными и гладкомышечными клетками [8].

Результаты исследований показали, что на фоне приема фенофибрата в течение шести месяцев уровень холестерина и триглицеридов у больных СД 2 типа с ожирением снизился соответственно на 10,5±0,6% и 11,3±0,7% (р<0,05), индекс атерогенности плазмы уменьшился на 15,4±0,4% (р<0,05), уровень холестерина липопротеидов высокой плотности увеличился на 8,9±0,6% (р<0,05).

После 6 месяцев терапии фенофибратом определено снижение провоспалительной цитокинемии, уровень ФНО-a уменьшился на 16,2±0,3% (р<0,05), ИЛ-1b - на 12,3±0,2% (р<0,05), ИЛ-6 - на 15,4±0,4% (р<0,05), р ФНО-α р₁ на 15,6±0,2% (p<0,05). Установлено достоверное снижение концентрации лептина на 9,5±0,4%, р CD40L на 14,4±0,2% (p<0,05), МСР-1 на 13,6±0,3% (p<0,05) у больных СД 2 типа с ожирением. 

Полученные результаты свидетельствуют о корригирующем влиянии фенофибрата на показатели липидного спектра и активность иммунного воспаления, что потенциально связано с уменьшением риска развития сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных.

Выводы

1. У больных СД 2 установлено достоверное повышение в сыворотке крови уровня цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1b, ИЛ-6, ФНО-a, р ФНО-α р₁), лептина, р CD40L, МСР-1 в большей степени при наличии ожирения.
2. Терапия фенофибратом оказывает корригирующее влияние на нарушения иммунного статуса у больных СД 2 типа с ожирением.

Рецензенты:

• Снимщикова И.А., д.м.н., профессор, зав. кафедрой иммунологии и специализированных клинических дисциплин медицинского института ГОУ ВПО «Орловский государственный университет», г. Орел.
• Якунченко Т.И., д.м.н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней Белгородского государственного университета, г. Белгород.