Введение. Поражение нервно-мышечной системы при развитии критического состояния проявляется общей мышечной слабостью и гипотрофией мышц и обозначается как приобретенная в отделении интенсивной терапии (ОИТ) мышечная слабость (ПОРИТМС, intensive care unit-acquired weakness, ICUAW), которая может быть обусловлена поражением периферических нервов, мышц, нарушением нервно-мышечной проводимости при отсутствии иной причины, кроме самого критического состояния). После описания С. Болтоном [9] поражения периферической нервной системы (ПНС) при критических состояниях как полинейропатии критического состояния (ПКС), ее клинические, морфологические  и нейрофизиологические проявления достаточно изучены у взрослых. Кроме того, при критических состояниях кроме ПНС было выявлено сочетанное либо изолированное поражение и мышц, которое стали именовать как миопатию критического состояния (МКС) [28]. В отечественной литературе публикации по ПМКС единичны и представлены только в последние годы [1]. В настоящее время при наличии достаточных обзоров и публикаций клинических наблюдений по ПНКС и МКС (ПМКС) взрослых пациентов аналогичные исследования у детей, включая инфекционную патологию, носят эпизодический характер [3, 26]. Предпринятый обзор позволяет представить полную картину состояния проблемы ПМКС, послужит основанием для разработки обоснованных направлений дальнейшего изучения этой актуальной проблемы.

Определение, эпидемиология и этиология. Полинейропатия критических состояний - это острая аксональная сенсорно-моторная полинейропатия с мышечной слабостью в конечностях,  возникающая у пациентов,  длительно находящихся в отделениях интенсивной терапии в критическом состоянии (более 7 дней) с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), при развивающейся полиорганной недостаточности, сепсисе и чаще проявляющаяся с возникновением проблем при отключении  от ИВЛ при отсутствии сердечно-сосудистой и легочной патологии [10, 15]. В 30 % случаев ПКС сочетается с миопатией критических состояний. Миопатия критических состояний - острая миопатия с выраженностью клинических проявлений от незначительных функциональных нарушений до грубой миопатии и по структурным показателям - от нормальной гистологической картины до поражения мышц с атрофией и некрозом [10, 15].

Впервые полинейропатия критических состояний была описана С. Bolton и коллегами еще в 1984 году, хотя единичные случаи ПКС упоминались уже в конце 19 века. Позже нейрофизиологические и морфологические исследования показали, что при критическом состоянии первично могут поражаться мышцы в виде нарушения  цитоархитектоники и развития некроза мышечных волокон - «миопатия критического состояния» [28]. В дальнейшем клинические и нейрофизиологические исследования  показали, что развитие полинейропатии может сочетаться с первично-мышечным поражением и дает основание говорить о «полинейромиопатии критических состояний» [6]. Изолированные полинейропатии критических состояний и изолированные миопатии критических состояний развиваются в 70 % поражения нервно-мышечной системы (в соотношении 1:1), а сочетание полинейропатии и миопатии в 30 % случаях [22]. Частота встречаемости ПМКС, по данным зарубежной литературы, в зависимости от нозологии, ведущей к развитию критического состояния (КС), составляет: 7 % у пациентов после  пересадки органов,  33 % у пациентов, находящихся в астматическом статусе,  60 % у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом,  50-70 %  у пациентов с сепсисом или синдромом системного воспалительного ответа [27], 100 % у пациентов с полиорганной недостаточностью [22].

В значительной степени на развитие ПМКС влияет длительность пребывания на ИВЛ и составляет: 25-33 % (по клиническим данным) и у 58 % (по электронейромиографическим (ЭНМГ) данным) у пациентов, находящихся на ИВЛ 4-7 дней  [25],  68 % у пациентов, находящихся на ИВЛ более 7 суток,  100 % у пациентов, находящихся  на ИВЛ  более 4 недель. К факторам риска развития ПМКС относят: пожилой возраст, женский пол, лечение кортикостероидами и аминогликозидами, гипоксию и гипотензию, гипертермию, гипергликемию, гипоальбуминемию, парентеральное питание. Частота встречаемости полинейропатии критического состояния у детей меньше, чем у взрослых, вследствие значительно меньшей частоты развития синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) в педиатрических, нежели во взрослых отделениях интенсивной терапии, и составляет 1,7 % [5]. ПНКС описана в одном исследовании у 5 и в другом - у 20 детей в возрасте от 2 до 17 лет, включая ребенка с менингококковой инфекцией [24, 26].

Клинические проявления. Поражение ПНС в КС имеет типичные клинические признаки. Поражение ПНС ограничивается нервами конечностей, краниальные нервы, как правило, остаются интактными. Расстройства чувствительной сферы клиническими приемами не определяются в условиях КС пациентов, но хорошо диагностируются нейрофизиологически. Со стороны двигательной сферы отмечается снижение мышечного тонуса, отсутствие рефлекторной двигательной активности в ответ на болевые стимулы при сохранности, в ряде случаев, мимических проявлений. При длительном нахождении на ИВЛ (более 10 дней) отмечаются гипотрофии мышц, с преобладанием в дистальных отделах конечностей. Распространенность поражения нервов, включая диафрагмальный нерв, приводит к развитию дыхательной недостаточности, вследствие пареза дыхательной мускулатуры, и является преградой для снятия в дальнейшем больных с ИВЛ.  Критерием затрудненности снятия больного с ИВЛ считается невозможность больного поддерживать самостоятельное дыхание в течение 24-48 часов [16]. Пациенты детского возраста с генерализованными бактериальными инфекциями, осложнившимися сепсисом с синдромом полиорганной недостаточности, имеют схожие со взрослыми пациентами полинейропатии критических состояний, клинически проявляющиеся слабостью мышц конечностей и также электрофизиологическими признаками полинейропатии [3]. Присоединение к ПНКС поражения мышц (миопатии) значительно ухудшает состояние пациентов и формирует тип поражения, который обозначается как полинейропатия-миопатия КС. В клинической картине к поражениям дистальных отделов конечностей вследствие ПНКС присоединятся парезы проксимальной группы мышц вследствие первично-мышечного страдания. Однако поражение проксимальной группы мышц конечностей возможно и при ПКС.

Методы диагностики. Диагностическими критериями ПМКС состояния являются: (1) наличие критического состояния (сепсис, полиорганная недостаточность, синдром системного воспалительного ответа); (2) затрудненность отлучения от ИВЛ после исключения причин, обусловленных патологией сердца и легких;  (3) слабость мышц конечностей; (4) отсутствие глубоких сухожильных рефлексов. Диагностика ПМКС осуществляется при помощи шкалы MRC (Medical Research Council). ПМКС диагностируется при оценке <48 баллов, оценки уровня креатинфосфокиназы (не повышается при отсутствии некроза, либо при негомогенном мышечном некрозе). По данным электронейромиографии ПКС является сенсо-моторной аксональной полинейропатией [7], однако, чистые сенсорные и чистые моторные формы были также описаны [28]. Первые изменения на ЭНМГ могут появиться на 2-5 день болезни и  проявляются снижением амплитуды ответов. Скорость проведения импульса по нервным волокнам не изменяется [20], однако, необходимо учитывать комплекс нейрофизиологических показателей проводимости для подтверждения неврального уровня поражения [3]. Изменения на игольчатой электромиографии (наличие положительных острых волн, потенциалов фибрилляций) появляются только на 2-3 неделе заболевания [22, 27]. Снижение амплитуды на 2 и более сигмы от нормальных средних значений является достоверным показателем ПМКС. N. J. Witt и соавторы (1991) предложили использовать индекс функции нерва (ИФН) (Nerve functional index), который позволяет характеризовать степень вовлечения ПНС в патологический процесс по ЭНМГ показателям амплитуд моторных и сенсорных ответов, интегрированных с проявлениями денервационной активности мышц [27]. ИФН представляет собой средний показатель в процентах значений амплитуд от нижней границы нормы и выраженности денервационной активности, рассчитанной для каждого нерва с учетом возраста и пола. Биопсия нервных волокон показывает гибель аксонов, преимущественно в дистальных отделах по сравнению с проксимальными. Воспалительные проявления в участках гибели аксонов отсутствуют [29]. Биопсия мышц выявляет неспецифические проявления в виде атрофии мышечных волокон II типа, а также обычно атрофию волокон I типа и некроз мышечных волокон. Иммуногистохимически и при электронной микроскопии показано разрушение миофиламентов миозина [29]. Комплексная диагностика поражения нервно-мышечной системы при развитии критического состояния может быть дифференцированной с выделением ПКС и МКС и недифференцированной, которая определяет состояние как ПОРИТМС. Диагностические критерии ПОРИТМС, ПКС, МКС, включающие комплекс клинических, нейрофизиологических и гистологических параметров, приняты на конфе­ренции в Брюсселе [21]. Критерии ПОРИТМС. 1. Генерализованная мышечная слабость, раз­вившаяся после начала критического состояния. 2. Мышечная слабость диффузная (одинаково вовлекаются как проксимальные, так и дистальные группы мышц), симметричная, вялые парезы, обычно без вовлечения черепных нервов. 3. Сумма баллов по MRC < 48 или усредненная сумма баллов по MRC < 4, выявленная дважды с интервалом более 24 ч. 4. Затрудненность отлучения от ИВЛ. 5. Отсутствие других причин нервно-мышечных нарушений. Для постановки диагноза необходимы 1, 2, 3 или 4, 5 критерии. Критерии ПКС.  1. Соответствие критериям ПОРИТМС.  2. Амплитуда суммарного потенциала действия мышцы меньше 80 % нижней границы нормы для двух и более нервов. 3. Амплитуда потенциала действия сенсорного нерва меньше 80 % нижней границы нормы для двух и более нервов. 4. Нормальная или почти нормальная скорость проведения импульса без блока проведения. 5. Отсутствует декремент при ритмической сти­муляции. Критерии МКС. 1. Соответствие критериям ПОРИТМС. 2. Амплитуда потенциала действия сенсорного нерва не менее 80 % нижней границы нормы для двух и более нервов. 3. Игольчатая электромиография в двух и более группах мышц выявляет короткие, низкоамплитуд­ные потенциалы двигательных единиц с ранним или нормальным феноменом рекрутирования, а также наличием или отсутствием потенциалов фибрилляций. 4. Снижение электровозбудимости при прямой стимуляции мышц (отношение мышца/нерв более 0,5) в двух и более группах мышц  [17]. 5. Гистологические признаки миопатии. Критерии вероятностного развития МКС: (I)1, 2, 3 или 4; или (II)1 и 5 критерии. Критерии убедительного развития МКС: (I) 1, 2, 3 или (II) 4, 5 критерии.

Течение и прогноз. При успешном лечении первичного заболевания, полиорганной недостаточности, сепсиса прогноз при ПМКС хороший. Однако при тяжелых ПМКС восстановление занимает недели в умеренных случаях и месяцы, а иногда и годы [1]. В течении ПМКС выделяют три стадии: развития, стабилизации и регресса. В начале заболевания выраженность ПМКС прогрессирует, но к 4-8 суткам отмечается переход в стадию стабилизации. Внутрибольничный показатель летальности у пациентов с ПНКС выше, чем без ПНКС (84 % против 56.5 %, p=0.01) [10]. Летальность в ОИТ в 3,5 раза выше для пациентов с ПМКС против пациентов вне ОИТ. Прогноз восстановления пациентов с МКС более благоприятный, чем с ПКС. Исследование при ПМКС показало, что пациенты с МКС восстанавливались в течение 6 месяцев, тогда как с ПКС восстанавливались намного дольше, либо оставались инвалидами, а также имели показатель смертности выше, чем при МКС [11]. Полное восстановление утраченных функций в среднем наблюдается у 30,2 % пациентов. У 25 % пациентов длительно, либо пожизненно наблюдались выраженные функциональные нарушения в виде тетрапареза, параплегии, выраженной слабости дыхательной мускулатуры (вплоть до ИВЛ), мышечной атрофии, болезненной гиперестезии. Средняя летальность пациентов составляет 29,7 % (диапазон  0-70 %). По данным S. Williams с соавторами, прогноз восстановления у детей после ПМКС такой же, как и у взрослых - длительное восстановление от нескольких недель и до месяцев. Глубокая слабость повышает летальность у детей от сепсиса и ССВО, а также является причиной значительной долгосрочной инвалидности [24].

Патогенез. В настоящее время каскад патофизиологических процессов развития ПКС и МКС является весьма сложным и не ясным. В начале критического состояния медиаторы системного воспаления вызывают каскад патологических реакций, что приводит к развитию ПМКС несколькими параллельными путями. К основным патологическим механизмам развития ПМКС относят: нарушение электровозбудимости тканей, микроциркуляции, гипергликемия, активация протеолиза, митохондриальная дисфункция, оксидантный стресс, продукция провоспалительных цитокинов. C. Bolton и его коллеги предложили гипотезу о микроциркуляторных нарушениях в эндоневрии, которые являются определяющими в развитии полинейропатии. При ПКС это может быть опосредовано повышенной экспрессией Е-селектина в эндотелии сосудов периферических нервов, индуцированной провоспалительными   цитокинами. Более того, цитокины, синтезирующиеся при сепсисе, обладают гистамин подобными свойствами, которые могут повышать проницаемость капилляров [8]. Гипергликемия также может привести к нарушению микроциркуляции в эндоневрии периферических нервов. Теория снижения активности факторов роста нерва предполагает дефицит аксонального транспорта с последующей аксонопатией. Иммунологическая теория объясняет развитие полинейропатии (ПНП) как результат перекрестной выработки аутоантител к структурам ПНС с последующим аутоиммунным воспалением и некрозом. Исследования образцов биопсии мышц с помощью электронного парамагнитного резонанса обнаружили при критическом состоянии митохондриальную дисфункцию [23]. Активация протеолиза происходит двумя механизмами: Са-зависимый путём активации калпаинов [19] и АТФ-зависимый через убеквинтиновые протеосомы [14]. Потеря белка происходит в основном за счёт тяжёлых цепей миозина, в норме составляющего до 40 % всего миофибриллярного протеина взрослого здорового человека. Одним из значимых механизмов - это нарушение функции натриевых каналов мембраны нервного и мышечного волокон, что приводит к снижению, а в дальнейшем к отсутствию возбудимости клеток. Нарушение электровозбудимости мышц объясняется механизмом инактивации натриевых каналов мышечной ткани [17]. Натриевые каналы могут быть инактивированы ФНО-α [4], а также за счёт экспрессии генов натриевых каналов [18]. Отсутствие структурных нарушений при биопсии икроножного нерва и мышц на начальных стадиях полиорганной недостаточности, при сепсисе может объясняться функциональными нарушениями мембранной возбудимости при септической ПНП и миопатии [13].

Лечение. Лечение поражений ПНС при КС проводится в соответствии с общими принципами терапии ПНП: (1) поддержание жизненно важных функций организма; (2) проведение коррекции системных метаболических нарушений; (3) восполнение дефицита витаминов и питательных веществ; (4) назначение нейрометаболических и нейротрофических средств; (5) осуществление активной поэтапной реабилитации, включающей лечебную гимнастику, массаж, методы физиотерапии; (6) обеспечение психологической поддержки пациента. Адекватная инсулинотерапия в течение 7 дней снижает частоту ПКС до 38,9 % и время механической вентиляции больных [12].

Заключение. Проведенный анализ современных исследований поражения ПНС и мышц при КС показывает, что полинейропатия и миопатия являются серьезными осложнениями критических состояний, которые ведут  к более длительному выздоровлению или инвалидизации.  Своевременная диагностика и мониторинг состояния нервно-мышечной системы при КС должна включать как золотой стандарт использование ЭНМГ исследования у пациентов, находящихся в КС более 5 дней. Единичные исследования состояния ПНС при КС у детей и при инфекционной патологии, к сожалению, не позволяют определить специфику и особенности развития и течения поражения ПНС, требуют углубленного и сравнительного с  взрослой возрастной группой изучения. 

Рецензенты:

• Помников Виктор Григорьевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой «Неврологии, медико-социальной экспертизы и реабилитации»  ФГУ Санкт-Петербургского института усовершенствования врачей-экспертов ФМБА России, г. Санкт-Петербург.
• Чутко Леонид Семенович, д.м.н., профессор, заведующий лабораторией коррекции психического развития и адаптации Федерального бюджетного учреждения науки Института мозга человека РАН им Н. П. Бехтеревой Российской академии наук, г. Санкт-Петербург.