Введение. Среди всех гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области наиболее часто встречается одонтогенный остеомиелит (ООЧЛО). Во многом его клиническое течение определяется видовым составом и степенью вирулентности микрофлоры, находящейся в полости рта и на кожных покровах головы, а также характером и степенью системных и местных иммунометаболических нарушений [3; 4; 7; 10].

Иммунные и оксидантные процессы являются неотъемлемым компонентом большинства патогенетических механизмов развития заболеваний, тем более если речь идет о слизистых оболочках, на которых присутствуют микроорганизмы, непосредственно участвующие в их развитии. Патологическое действие микроорганизмов заключается не только от их присутствия в очаге воспаления, но связано с образованием эндотоксинов при разрушении в основном грамм отрицательной флоры. Именно попадание эндотоксина в кровоток вызывает ряд иммунопатологических реакций, обусловливающих перекрестную сенсибилизацию к тканям пародонта и, как следствие, в условиях ООЧЛО приводящих к гнойному расплавлению окружающих тканей [7; 9; 11].

В связи с этим у больных ООЧЛО есть все основания для обязательного проведения  коррекции иммунометаболических нарушений, что позволит добиться лучших результатов лечения этой тяжелой патологии и уменьшит риск хронизации [4].

Целью исследования стала оценка эффективности различных комбинаций иммуномодуляторов и мембранопротекторов в коррекции иммунометаболических нарушений на системном и местном уровнях у больных одонтогенным остеомиелитом челюстно-лицевой области.

Материал и методы. Под постоянным наблюдением находилось 86 пациентов, страдающих ООЧЛО с локализацией очагов в поднижнечелюстной или подбородочной области, находившихся на лечении в отделении челюстно-лицевой хирургии БМУ «Курская областная клиническая больница» с 2008 по 2011 г. Критериями включения в исследование были: возраст от 20 до 50 лет, верифицированный диагноз одонтогенный остеомиелит поднижнечелюстной или подбородочной области, пациенты, не получавшие ранее специализированной помощи по поводу исследуемой патологии, наличие сопутствующих заболеваний в стадии ремиссии, переносимость использованных в исследовании фармакологических препаратов, письменное согласие на участие в проводимых исследованиях. Всем больным выполняли вскрытие остеофлегмоны, санацию, удаление одонтогенного очага, дренирование, перевязки. По проводимому лечению обследуемые были разделены на следующие группы: 1-я (20 человек) - получали лечение по стандартной схеме, включавшей анальгетики, антибактериальные препараты цефалоспориновой группы, УВЧ на область раны; 2-я группа (22 пациента) дополнительно к стандартному лечению получали сочетание «Гепон» (10 мг, внутрь, через 24 часа, № 10) и «Фосфоглив» (2,5 г, внутривенно, через 12 часов, № 20), 3-я группа (23 больных) - «Полиоксидоний» (6 мг, внутримышечно, через 24 часа, № 10) и «Фосфоглив Форте» (по 2 капсулы, внутрь, через 8 часов, № 30), 4-я группа (21 человек) - «Лонгидазу» (3000 МЕ, внутримышечно, через 48 часов, № 5) и «Фосфоглив Форте» в аналогичной дозировке.

При поступлении в стационар и по окончании курса лечения в крови и смыве из остаточной полости после вскрытия остеофлегмоны нижней челюсти определялись уровни ФНОα, ИЛ-1α, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ИФα, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-1 Ra, С₃-, С_3а- С₄-, С₅-, С_5а-компонентов комплемента, фактора H, С₁-ингибитора с помощью наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бэст» и НПО «Цитокин». В качестве контроля исследовали плазму крови  и смыв из десневого кармана 15 здоровых доноров-добровольцев того же возраста.

Интенсивность процессов перекисного окисления липидов оценивали по содержанию ацилгидроперекисей (АГП) и малонового диальдегида (МДА) в плазме крови и смыве из десневого кармана [8]. Кроме этого, определяли активность каталазы [6] и супероксиддисмутазы (СОД) [5]. Общую антиокислительную активность плазмы крови (ОАА) определяли методом, основанным на степени ингибирования аскорбат- и ферроиндуцированного окисления твина-80 до МДА. Оптическую плотность измеряли при 532 нм через 48 часов инкубации при 40 ºС [1]. Концентрацию стабильных метаболитов оксида азота (СМ_NO) исследовали спектрофотометрически с помощью реактива Грисса [2].

Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы (критерии Вилкоксона, Манна-Уитни) и параметрический критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия с p<0,05.

Результаты и их обсуждение. При поступлении в стационар у больных ООЧЛО установлено повышение в плазме крови по сравнению со здоровыми донорами концентрации провоспалительных цитокинов (ФНОα. ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18), иммунорегуляторного ИЛ-2, ИФα, провоспалительного цитокина ИЛ-4, всех исследованных компонентов системы комплемента, фактора Н, промежуточных и конечных продуктов перекисного окисления липидов, снижение содержания ИЛ-10, С₁-ингибитора, активности антиоксидантных ферментов (каталазы и СОД), ОАА, СМ_NO, при нормальном содержании ИЛ-1Ra (табл. 1).

Таблица 1 - Изменение иммунометаболических показателей до и после различных способов лечения на системном уровне
у больных одонтогенным остеомиелитом челюстно-лицевой области (M±m)

Показатели	Единицы измерения	1	2	3	4	5	6
		Здоровые	До лечения	Стандартное лечение	Стандартное лечение + «Гепон» + «Фосфоглив»	Стандартное лечение + «Полиоксидоний» + «Фосфоглив Форте»	Стандартное лечение + «Лонгидаза» + «Фосфоглив Форте»
ФНОα	пкг/мл	10,5±0,7	19,3±1,5*1	21,2±2,31*1	18,9±1,34*1	13,1±0,96*1-4	14,2±1,6*1-4
ИЛ-1α	пкг/мл	11,6±1,2	15,03±2,9*1	16,71±1,5*1	18,61±2,61*1	10,3±1,1*2-4	11,1±0,12*2-4
ИЛ-2	пкг/мл	0,2±0,03	2,3±0,4*1	3,2±0,06*1,2	4,2±0,05*1-3	5,8±0,07*1-4	6,0±0,08*1-4
ИЛ-6	пкг/мл	21,9±2,3	30,3±3,4*1	33,2±4,1*1	34,1±4,1*1	24,4±1,2*1-4	25,9±1,3*1-4
ИЛ-8	пкг/мл	2,0±0,11	3,81±0,46*1	4,4±0,08*1,2	2,33±0,09*2,3	2,1±0,1*2,3	2,3±0,03*2,3
ИЛ-18	пкг/мл	5,0±0,23	16,9±1,3*1	14,7±0,12*1,2	13,21±0,6*1,2	14,4±2,2*1,2	14,8±2,3*1,2
ИФα	пкг/мл	8,3±0,8	12,1±1,5*1	8,2±1,5*2	8,0±2,2*2	7,9±2,4*2	7,7±2,7*2
ИЛ-4	пкг/мл	0,3±0,02	0,64±0,05*1	10,1±0,01*1,2	21,5±0,02*1-3	34,5±2,2*1-4	33,2±1,2*1-4
ИЛ-10	пкг/мл	12,5±1,4	8,65±0,51*1	8,5±0,21*1	7,78±0,25*1	15,3±2,1*2-4	13,2±1,2*2-4
ИЛ-1 Ra	пкг/мл	52,0±8,1	59,9±3,1	141,86±3,03*1,2	228,8±4,43*1-3	356,5±23,2*1-4	481,2±31,1*1-5
С3	мг/дл	65,1±5,0	103,2±8,4*1	92,3±7,2*1	90,3±7,7*1	74,2±3,2*1-4	72,5±4,8*2-4
С3α	нг/мл	47,32±3,9	119,25±12,1*1	104,1±8,3*1	67,8±1,8*1-3	87,7±1,2*1-4	81,2±2,1*1-5
С4	мг/дл	20,3±4,1	30,2±4,02*1	30,4±6,1*1	22,6±3,03*2,3	22,3±1,1*2,3	24,1±2,3*2,3
С5	мг/мл	24,2±3,1	30,2±4,1*1	30,8±5,2*1	36,8±4,2*1	21,1±2,1*2-4	22,8±2,3*2-4
С5а	нг/мл	4,0±0,06	5,6±0,09*1	5,41±1,2*1	3,9±0,08*2,3	4,11±0,13*2,3	3,87±1,2*2,3
С1-инг.	мкг/мл	250,1±12,3	128,63±9,82*1	186,5±8,1*1,2	211,99±12,9*1-3	256,5±11,8*2-4	223,2±11,9*2,3,5
Фактор H	мкг/мл	148,3±10,4	311,7±5,09*1	394,7±11,6*1,2	137,43±8,23*2,3	141,2±7,2*2,3	145,3±13,1*2,3
МДА	мкмоль/л	2,3±0,16	5,3±0,12*1	4,0±0,13*1,2	4,1±0,2*1,2	2,2±0,12*2-4	2,41±0,2*2-4
АГП	усл. ед.	1,1±0,03	3,7±0,04*1	3,81±0,13*1	3,63±0,2*1	1,21±0,1*2-4	1,09±0,12*2-4
Кат	мккат/л	11,1±1,58	9,0±0,42*1	8,6±0,51*1	13,77±0,42*1-3	14,8±0,31*1-3	16,8±0,21*1-5
СОД	уе/мл	56,6±3,4	5,35±0,24*1	8,8±0,7*1,2	13,28±0, 9*1-3	33,85±2,1*1-4	41,8±10,8*1-5
ОАА	%	41,0±3,7	14,6±3,45*1	31,00±7,3*1,2	25,22±3,8*1,2	32,8±1,2*1,2	35,5±2,1*2,4
СМNO	мкмоль/л	13,5±0,1	6,21±0,36*1	6,57±0,11*1	6,87±0,12*1	10,6±1,1*1-4	12,5±2,1*2-4

* Звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (p < 0,05); цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы даны эти различия.

Лечение пациентов по стандартной схеме на системном уровне нормализовало концентрацию ИФα, корригировало - ИЛ-18, С₁-ингибитора, МДА, активность СОД, ОАА, повышало уровень ИЛ-1Ra, еще в большей степени - ИЛ-8, ИЛ-2, ИЛ-4, фактора Н, но не влияло на повышенное содержание ФНОα, ИЛ-1α, ИЛ-6, компонентов системы комплемента, АГП, сниженные уровни ИЛ-10, СМ_NO  и активность каталазы (табл. 1).

Дополнительное включение в комплексное лечение сочетания «Гепон» + «Фосфоглив», в отличие от стандартного лечения, нормализовало уровень ИЛ-8, С₄, С_5а-компонентов комплемента, фактора Н, корригировало уровень С_3а-компонента комплемента, С₁-ингибитора, повышало активность каталазы, но еще в большей степени корригировало активность СОД и повышало содержание ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-1 Ra (табл. 1).

Применение комбинации препаратов «Полиоксидоний» и «Фосфоглив Форте» нормализовало концентрацию в плазме крови ИЛ-1α, ИЛ-8, ИЛ-10, С₄, С₅, С_5а-компонентов комплемента, регуляторов системы комплемента (С₁-ингибитора и фактора Н), МДА, АГП, корригировало, но не до нормы, уровень ФНОα, ИЛ-6, С₃, С_3а-компонентов комплемента, СМ_NO, активность СОД, повышало содержание ИЛ-2, ИЛ-4, активность каталазы (табл. 1).

Максимально эффективной стала комбинация «Лонгидаза» + «Фосфоглив Форте», так как ее применение нормализовало концентрацию в плазме крови ИЛ-1α, ИЛ-8, ИЛ-10, С₃, С₄, С₅, С_5а-компонентов комплемента, продуктов перекисного окисления липидов, ОАА, СМ_NO, корригировало, но не до уровня нормы, содержание ФНОα, ИЛ-6, С_3а-компонента комплемента, активность СОД, повышало уровень ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-1Ra (табл. 1).

На местном уровне до лечения по сравнению с контрольной группой наблюдалось еще более значительное повышение концентрации всех исследованных про- и противовоспалительных цитокинов, ИЛ-2, ИФα, ИЛ-1Ra, компонентов системы комплемента, МДА, АГП, при снижении уровня С₁-ингибитора, фактора Н, СМ_NO, активности каталазы и СОД (табл. 2).

Стандартное лечение корригировало уровень ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФα, С₄ и С₅-компонентов комплемента, фактора Н, МДА, СМ_NO и еще в большей степени повышало содержание ИЛ-2, противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10), рецепторного антагониста к ИЛ-1 (табл. 2).

Включение в комплексное лечение комбинации «Гепон» + «Фосфоглив», в отличие от стандартного лечения, нормализовало концентрацию ИЛ-18, ИФα, корригировало уровень ФНОα, АГП, активность СОД, в большей степени, ИЛ-1α и ИЛ-8 всех изученных показателей системы комплемента и повышало содержание ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-1Ra (табл. 2).

Таблица 2 - Изменение иммунометаболических показателей до и после различных способов лечения на местном уровне
у больных одонтогенным остеомиелитом челюстно-лицевой области (M±m)

Показатели	Единицы измерения	1	2	3	4	5	6
		Здоровые	До лечения	Стандартное лечение	Стандартное лечение + «Гепон» + «Фосфоглив»	Стандартное лечение + «Полиоксидоний» + «Фосфоглив Форте»	Стандартное лечение + «Лонгидаза» + «Фосфоглив Форте»
ФНОα	пкг/мл	5,3±0,7	31,8±3,2*1	28,2±2,7*1	20,1±1,7*1-3	10,2±0,92*1-4	11,3±1,2*1-4
ИЛ-1α	пкг/мл	6,0±1,2	28,8±0,32*1	23,2±0,13*1,2	17,2±0,63*1-3	10,1±1,1*1-4	7,8±1,1*1-5
ИЛ-2	пкг/мл	0,3±0,01	12,8±1,25*1	16,2±1,7*1,2	15,2±2,2*1,2	8,2±0,9*1-4	7,9±0,82*1-4
ИЛ-6	пкг/мл	12,0±2,1	28,1±2,7*1	20,1±1,9*1,2	19,9±1,5*1,2	14,2±1,8*1-4	13,0±2,3*2-4
ИЛ-8	пкг/мл	3,2±0,4	11,0±0,97*1	8,7±0,3*1,2	5,5±0,14*1-3	4,5±0,51*1-4	3,1±0,1*2-5
ИЛ-18	пкг/мл	51,0±2,2	87,2±5,2*1	85,3±3,8*1	53,28±2,0*2,3	51,1±1,2*2,3	55,5±3,8*2,3
ИФα	пкг/мл	3,1±0,6	8,2±0,4*1	5,8±0,37*1,2	3,0±0,2*2,3	3,3±0,27*2,3	2,9±0,18*2,3
ИЛ-4	пкг/мл	1,0±0,04	4,16±0,02*1	5,25±0,1*1,2	18,3±2,02*1-3	20,1±1,2*1-3	23,2±2,2*1-4
ИЛ-10	пкг/мл	6,0±1,0	11,67±0,08*1	21,98±0,05*1,2	31,5±5,03*1-3	33,3±2,2*1-3	35,8±2,6*1-3
ИЛ-1 Ra	пкг/мл	50,4±4,4	71,0±5,76*1	218,48±1,04*1,2	295,51±11,2*1-3	285,5±21,1*1-3	311,1±5,2*1-5
С3	мг/дл	2,76±0,3	17,1±1,2*1	18,0±1,9*1	10,4±0,92*1-3	11,2±1,3*1-3	6,4±2,2*1-5
С3α	нг/мл	10,6±1,3	56,61±0,12*1	55,67±0,38*1	18,75±1,31*1-3	15,1±2,0*1-3	11,1±1,8*2-5
С4	мг/дл	8,07±0,7	22,1±2,3*1	19,82±3,2*1,2	10,0±1,32*1-3	11,2±2,2*1-3	7,6±1,0*2-4
С5	мг/мл	5,2±0,41	15,2±0,11*1	10,02±2,0*1,2	8,15±1,1*1-3	7,5±0,3*1-4	5,5±2,1*2-5
С5а	нг/мл	0,41±0,04	5,4±0,12*1	5,2±0,21*1	3,3±0,08*1-3	2,2±0,05*1-4	2,31±0,08*1-4
С1-инг.	мкг/мл	23,4±3,9	11,81±1,2*1	12,47±0,54*1	15,46±0,73*1-3	19,2±0,21*1-4	21,5±2,5*2-4
Фактор H	мкг/мл	15,2±1,8	2,9±1,4*1	4,8±2,9*1,2	8,71±1,36*1-3	10,1±2,1*1-3	11,2±2,2*1-4
МДА	мкмоль/л	0,27±0,02	1,83±0,04*1	1,04±0,02*1,2	1,0±0,02*1,2	0,45±0,02*1-4	0,42±0,03*1-4
АГП	усл. ед.	0,13±0,01	1,41±0,04*1	1,42±0,02*1	0,93±0,03*1-3	0,81±0,01*1-4	0,12±0,02*2-5
Кат	мккат/л	4,6±0,03	3,37±0,12*1	3,02±0,04*1	3,19±0,11*1	3,1±0,11*1	4,2±0,58*2-5
СОД	уе/мл	2,3±0,02	0,2±0,08*1	0,3±0,02*1	0,61±0,02*1-3	0,22±0,02*1,3,4	0,36±0,02*1-5
СМNO	мкмоль/л	5,5±0,1	1,41±0,03*1	1,85±0,04*1,2	1,81±0,02*1,2	4,2±0,2*2-4	4,32±0,3*2-4

* Звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (p < 0,05); цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы даны эти различия.

Применение сочетания «Полиоксидоний» + «Фосфоглив Форте» дополнительно нормализовало концентрацию СМ_NO, корригировало содержание ИЛ-2, еще в большей степени ФНОα, ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, МДА, АГП, аналогично предыдущей схеме нормализовало уровень ИЛ-18, ИФα, корригировало содержание С₅, С_5а-компонентов комплемента, С₁-ингибитора и повышало содержание ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-1Ra (табл. 2).

Как и на системном, на местном уровне наиболее эффективным сочетанием оказалось «Лонгидаза» + «Фосфоглив Форте», так как применение этой комбинации нормализовало уровень ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ИФα, С_3а, С₄, С₅-компонентов комплемента, С₁-ингибитора, АГП, СМ_NO, активность каталазы, максимально корригировало содержание ИЛ-1α, С₃, С_5а-компонентов комплемента, фактора Н, МДА и повышало концентрацию противовоспалительного ИЛ-4 и ИЛ-1Ra (табл. 2).

У большинства больных при остром одонтогенном остеомиелите челюстно-лицевой области клинически наблюдалось стихание воспалительного процесса, уменьшение гноетечения, гиперемии, отека, болезненности, эпителизация раны. Однако у 17,1% больных, получавших стандартное лечение, отмечалось затяжное, длительное заживление ран, склонность к формированию гипергрануляций, что свидетельствовало о постепенной хронизации воспалительного процесса. При дополнительном применении «Гепона» + «Фосфоглив», «Полиоксидоний» + «Фосфоглив Форте» и «Лонгидаза» + «Фосфоглив Форте» затяжной характер течения заболевания снизился соответственно до 14,1, 11,1 и 10,6% пациентов, что свидетельствует об эффективности предложенных схем по сравнению со стандартным лечением.

Таким образом, применение комбинаций иммуномодуляторов и мембранопротекторов у больных одонтогенным остеомиелитом челюстно-лицевой области лабораторно и клинически эффективнее стандартного лечения. При этом по возрастанию степени эффективности в коррекции иммунометаболических показателей на системном и местном уровне исследованные сочетания препаратов располагаются в следующей последовательности: стандартное лечение → «Гепон» + «Фосфоглив» → «Полиоксидоний» + «Фосфоглив Форте» → «Лонгидаза» + «Фосфоглив Форте».

Рецензенты

• Снимщикова И.А., д.м.н., профессор, зав. кафедрой иммунологии и специализированных клинических дисциплин Медицинского института Орловского государственного университета, г. Орел.
• Шевченко Л.В., д.м.н., профессор кафедры стоматологии БелГУ, заведующая отделением ЧЛХ Белгородской ОКБ, г. Белгород.