Введение

Гипертоническая болезнь (ГБ) относят к болезням нарушенной нейро-гуморальной регуляции с преобладанием активности симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем [20]. Особые проблемы возникают при сочетании ГБ с другими заболеваниями, которые сами могут влиять на вегетативную и стресс-лимитирующие системы, определяющие тяжесть и направленность всех органных изменений при ГБ. В указанном аспекте значим ревматоидный артрит (РА), так как иммунные нарушения, составляющие основу патогенеза ревматоидного артрита, в качестве триггерного звена между факторами, ассоциирующимися с самой болезнью, ее терапией и «классическими» (возрастными, генетическими) факторами риска сердечно-сосудистых осложнений [18]. Указанные факты обосновывают необходимость поиска объективных методов контроля за адекватностью и направленностью регуляторно-адаптивных изменений в целом организме на фоне антигипертензивной терапии. Одним из наиболее объективных количественных методов, позволяющих исследовать и оценить комплексное взаимодействие вегетативных составляющих нейро-гуморальной регуляции организма в целом, может стать проба сердечно-дыхательного синхронизма (СДС), учитывающая взаимодействие двух важнейших функций вегетативного обеспечения - сердечную и дыхательную [17]. Целью исследования явилась оценка особенности влияния лизиноприла на регуляторно-адаптивный статус пациентов с гипертонической болезнью II стадии в сочетании с ревматоидным артритом.

Материалы и методы

Основную (I-ю) группу, после получения письменного информированного согласия, составили 124 больных ГБ II стадии (диагноз ГБ верифицировали в соответствие с рекомендациями ВНОК и МОАГ 2010 г.) 1-2 степени в сочетании с РА (верификация диагноза РА, степени активности и рентгенологической стадии проводилась на основании диагностических критериев Американской ревматологической ассоциации (АРА) 1987 г., и классификации РА, утвержденной пленумом Ассоциации ревматологов России (АРР) в 2007 г.), из них 72 женщины и 52 мужчины в возрасте 56,4± 6,8 лет, при этом продолжительность заболевания РА >10 лет, клинически стабильным, вне стадии обострения. Группу сравнения (II-ю) составили сопоставимые по возрасту и полу 50 больных ГБ II стадии 1-2 степени, без признаков РА или другой суставной патологии, требующей применения лекарственных препаратов. В исследование не включали больных: не достигших целевого уровня АД к 12 недели, с острыми формами ИБС, симптоматической артериальной гипертонией, диагностированными нарушениями ритма и проводимости, перенесенными или имеющимися нарушениями мозгового кровообращения (геморрагический или ишемический инсульт, транзиторные ишемические атаки), наличием сахарного диабета 1 и 2 типов, ХСН выше I стадии II функционального класса, ревматическими или другими воспалительными заболеваниями любых органов, состояний эмоциональных и физических перегрузок, гематологических, онкологических заболеваний, принимающих психотропные или вегетокоррегирующие препараты. Антигипертензивная терапия проводилась с применением лизиноприла (диротон, "Gedeon Richter", Венгрия) в 1-ой и 2-ой группах в индивидуально подобранных дозах (средняя доза 10,1±0,9 мг/сут). Пациенты, включенные в исследование, не принимали антигипертензивную терапию вообще или лечились нерегулярно, с последним приемом препаратов более 7-10 дней до начало исследования. В качестве базисной терапии РА использованы: метотрексат в индивидуально подобранных дозах (средняя доза 12,3±0,9 мг/сут) и НПВС в основном нимесулид (средняя доза 72,4±1,2 мг/сут), который назначался в режиме «по требованию». Исходно и через 1, 3 и 6 месяцев монотерапии лизиноприлом пациентам в 1-ой и 2-ой группах были выполнены суточное мониторирование АД (МН СДП 2, Россия), анализировались стандартные показатели [9]; эхокардиография (ЭХОКГ) аппаратом ALOKA SSD 5500 с датчиком 3,25 МГц (Япония) в стандартных позициях [10]. Для оценки состояния регуляторно-адаптивного статуса проводилась проба СДС на аппарате РНС МИКРО (Россия), заключавшаяся в установлении синхронизации между заданным ритмом дыхания и сердцебиением, при высокочастотном дыхании в такт вспышкам фотостимулятора [15]. Анализировались минимальная и максимальная границы диапазона синхронизации, диапазон синхронизации (ДС), длительность развития СДС на минимальной и максимальной границах синхронизации. Рассчитывали индекс регуляторно-адаптивного статуса (ИРАС) - ДС/ДлРмин.гр.×100 [17]. Одновременно оценивали показатели вариабельности ритма сердца (ВРС): среднее значение R-R интервалов (RRNN), коэффициент вариации (CV), общая мощность спектра (TP), мощность волн низкой частоты (%LF), мощность волн высокой частоты (% HF), индекс централизации (ИЦ), коэффициент вагосимпатического баланса (LF/ HF). Обработка полученных данных выполнена с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (Stat Soft Inc, США). Распределение значений количественных признаков проверялось на нормальность с помощью одностороннего теста Колмогорова - Смирнова. Во всех случаях была установлена нормальность распределения. Описание количественных признаков выполнено с помощью среднего арифметического стандартного отклонения. Сравнение значений количественных признаков в группах выполнено с помощью t_критерия Стьюдента для независимых выборок, качественных признаков - с помощью критерия Пирсона χ2. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

Результаты исследования

Анализ основных показателей СДС и ВРС позволил выявить индивидуальную неоднородность как исходного состояния пациентов, так и реакции их регуляторно-адаптивных систем на лечение лизиноприлом.

В зависимости от значений индекса вагосимпатического взаимодействия (отношение нормализованного спектра высокочастотного диапазона к спектру низкочастотного диапазона (LF/HF)) определяют симпатикотонический вариант при LF/HF<1,05; смешанный вариант при 1,05 <LF/HF<0,95; ваготонический вариант при LF/HF <0,95. Соответственно в каждом варианте выделяют 3 уровня ИРАС: низкий - при значениях ИРАС <30; средний - при значениях ИРАС от 31 до 59; высокий при ИРАС>60. Длительная терапия лизиноприлом сопровождалась достоверным снижением уровня как систолического (САД), так и диастолического (ДАД) давления, коррекцией суточного профиля АД. Так, в I-ой группе на фоне 6 месячной терапии лизиноприлом САД снизилась на 13,1 %, ДАД на 9,1 %, в то время как во II -ой группе САД снизилось на14,8 %, ДАД на 13,9 %. По данным ЭХОКГ к 6 месяцу наблюдения, на фоне терапии лизиноприлом, достоверно улучшалась диастолическая функция сердца, что выражалось в увеличении соотношения пикового кровотока в период раннего наполнения левого желудочка и систолы левого предсердия (Е/А) (на 9,8 % - у пациентов I-ой группы и на 18,8 % у пациентов 2-ой группы) и снижению времени изоволюметрического расслабления (IVRT) (на 12,1 % и на 15,6 % соответственно в I-ой и II-ой группах), а также увеличение ФВЛЖ (на 3,0 % и на 3,7 % соответственно в I-ой и II-ой группах), что не противоречит литературным данным [5] в отношении ГБ, при РА этому вопросу уделялось мало внимания. У пациентов как I-ой, так и II-ой групп достоверно снижались: толщина задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ) (на 4,3 % и на 14,4 % соответственно) и межжелудочковой перегородки (МЖП) (на 7,1 % и на 9,1 % соответственно). На фоне монотерапии лизиноприлом, по данным основных показателей СДС, у больных с исходным преобладанием симпатикотонии (СПна и СПва) к 6 месяцу наблюдения, в I-ой группе (табл.1) достоверно увеличился ИРАС (на 22,5 % и на 27,2 % соответственно) и во II-ой группе на 56,4 % и на 66,5 % соответственно. В группе больных с исходным преобладанием активности парасимпатикотонии (ПСПна и ПСПва) у пациентов I-ой и II-ой группах (табл.1) достоверных изменений ИРАС не отмечалось. Изменения в подгруппах с умеренным уровнем адаптации и при сбалансированном типе регуляции носили промежуточный характер.

Параметры сердечно-дыхательного синхронизма у больных I-ой и II-ой групп (M±m)     Таблица № 1

Примечание: ЧСС - частота сердечных сокращений, СДС - сердечно-дыхательный синхронизм, ИРАС - индекс регуляторно-адаптивного статуса. * -  p<0,05 по сравнению с исходными значениями.

Наличие нежелательных побочных явлений (сухой кашель, головная боль, диарея), что потребовало бы снижения дозы или отмены препарата, в нашем наблюдении не выявлено.

Обсуждение

Полученные данные длительного лечения иАПФ - лизиноприлом к 6 месяцу терапии, продемонстрировали у пациентов как I-ой, так и II-ой групп: безопасность и эффективность в качестве монотерапии. Анализ полученных результатов СМАД установил наличие нарушений суточного профиля АД как в I-ой, так и II-ой группах, которые существенно не отличались до назначения антигипертензивной терапии. Исходный нормальный двухфазный суточный ритм АД не был изменен приемом лизиноприла, что свидетельствует в пользу физиологического действия препарата. У пациентов I-ой группы, по данным СМАД, снижение уровня АД происходило более медленно только к 3-ей недели терапии, что потребовало у 26 % больных увеличение средней дозы лизиноприла до 15,6±1,2 мг/сут, а у пациентов II-ой группы снижение уровня АД отмечено уже в течение 1-ой недели. Вероятно, совместное применение иАПФ и НПВС у пациентов I-ой группы приводит к ослаблению первого, связано это с тем, что в формировании их гипотензивного эффекта принимают участие простагландины, синтез которых нарушается в присутствии НПВС [7]. Морфометрические исследования по данным ЭХОКС показали, что преобладающим типом ремоделирования миокарда ЛЖ у пациентов I-ой группы была концентрическая гипертрофия. Ряд авторов придерживается мнения, что развитие гипертрофии ЛЖ при РА обусловлено не только наличием АГ, но также тесно связано с метаболическими (гиперлипидемия, абдоминальное ожирение) и гормональными (менопауза) нарушениями, возникающими в условиях хронического аутоиммунного воспаления при РА [8]. На фоне монотерапии лизиноприлом к 6 месяцу наблюдения отмечалось достоверное улучшение диастолической функции сердца и увеличение ФВЛЖ. Вместе с тем уменьшение показателей толщины ЗСЛЖ и МЖП оказались более выраженными у пациентов II-ой группы, а у пациентов I-ой группы они изменялись в меньшей степени, вероятно, это связано с более медленным снижением уровня АД,  что повлекло за собой несколько отсроченный эффект ремоделирования ГЛЖ, что нашло отражение и в исследовании SAMPLE. В группе больных с исходным преобладанием СПна и СПва у пациентов I-ой (в меньшей степени) и II-ой (в большей степени) групп достоверно увеличились: ИРАС, что свидетельствует об улучшении регуляторно-адаптивных возможностей [16]. В группе больных с исходным преобладанием активности ПСПна и ПСПва у пациентов I-ой группы и II-ой групп ИРАС не изменялся, что свидетельствовало об отсутствии изменения состояния регуляторно-адаптивного статуса [16]. Исходя из вышесказанного, проба СДС является чувствительным, специфичным и информативным методом контроля эффективности и безопасности медикаментозной терапии, учитывающим не только динамику сердечно-сосудистого ремоделирования, но и способность организма к регуляции и адаптации у каждого пациента.

Рецензенты:

Борисов Ю. Ю., доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии с курсом педиатрии МАОВПО Краснодарского муниципального медицинского института

высшего сестринского образования, г. Краснодар.

Кокуева О. В., доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии № 2 ФПК ППС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздравсоцразвития РФ, г. Краснодар.