Бронхиальная астма - это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, которая приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля, особенно по ночам или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности обструкцией дыхательных путей, которая часто бывает обратимой либо спонтанно, либо под воздействием лечения [2].
Наиболее эффективными препаратами патогенетической терапии являются ингаляционные глюкокортикостероиды [3, 7, 8]. Из литературных источников известно, что этот вид лекарственных средств, особенно при неправильном использовании, вызывает ряд осложнений, наиболее частым из которых является кандидоз полости рта [4, 5, 9].
Кроме того, к числу факторов, приводящих к возникновению и развитию БА, относят атопию (поллинозы, аллергический ринит, крапивница) [2]. Следовательно, в этиологии и патогенезе данного заболевания значительную роль играет аллергический компонент.
Наличие хронического воспаления дыхательных путей, аллергических заболеваний ведет к ослаблению макроорганизма, появлению дисбактериоза (затем и кандидоза), а также снижению местного иммунитета в полости рта [3].
Для воспаления дыхательных путей при БА характерно увеличение в слизистой оболочке и просвете бронхиального дерева количества активированных эозинофилов, тучных клеток, макрофагов и Т-лимфоцитов, которые, в свою очередь, под воздействием многих иммунологических механизмов продуцируют интерлейкин-4 (ИЛ-4). ИЛ-4 является центральным цитокином аллергического ответа, который контролирует вовлечение лейкоцитов в каскад развивающихся при аллергической реакции событий. В связи с этим определение концентрации данного цитокина имеет большое значение для оценки феноменов аллергии и аутоиммунных нарушений. Интерлейкин-1 (ИЛ-1) - провоспалительный цитокин, наибольшая стимулирующая активность которого связана с Т-хелперами, которые продуцируют ИЛ-4. Путем увеличения концентрации ИЛ-4 достигается блокировка и спонтанной, и индуцированной продукции провоспалительного ИЛ-1, который является одним из медиаторов воспаления в данной иммунологической цепи [2].
Как известно, лизоцим является филогенетически древнейшим защитным ферментом, встречающимся у всех форм живой материи - от бактериофагов до человека.
Совокупность защитных механизмов лизоцима определяет его основную фундаментальную функцию - обеспечение естественной толерантности к генетически чужеродным агентам. Нарастание антигенной перегрузки организма в процессе онтогенеза приводит к истощению регуляторных механизмов иммунного ответа, в том числе к снижению активности лизоцима, рассогласованию метаболических процессов и, вследствие этого, к избыточному накоплению повреждающих компонентов иммунного ответа и токсических метаболитов. Это, в сочетании с генетически детерминированной или приобретенной локальной несостоятельностью органа или системы, обуславливает формирование патологического процесса с развитием клинической картины болезни [1].
Цель исследования
Изучить иммунологический статус полости рта у больных с бронхиальной астмой, получающих ингаляционную гормональную терапию, до и после лечения.
Материал и методы исследования
Исследование проводили на базе пульмонологических отделений клинических больниц № 5 и № 10 города Нижнего Новгорода, а также на базе кафедры пропедевтической стоматологии ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия министерства здравоохранения и социального развития РФ».
Обследовано 65 пациентов с бронхиальной астмой различной степени тяжести, в возрасте от 19 до 68 лет (23 мужчины и 42 женщины), которые составили основную группу, а также 16 человек, не страдающих бронхиальной астмой (3 мужчин и 13 женщин), составивших контрольную группу. Пациенты основной группы также были разделены на 3 подгруппы в зависимости от стажа приема ИГКС: первая группа - длительность приема препаратов от 1 года до 3 лет, вторая группа - от 3 до 5 лет включительно, третья группа - более 5 лет.
Все пациенты проходили комплексное обследование основного заболевания (бронхиальная астма) и стоматологического статуса по единой схеме. На каждого из них заполняли индивидуальную карту, включающую анамнез (паспортные данные, основные и дополнительные жалобы, анамнез жизни и настоящего заболевания), результаты объективного обследования (общий осмотр, обследование местных изменений челюстно-лицевой области), предварительный диагноз, дополнительные методы исследования, окончательный диагноз.
Для оценки иммунологического статуса, а в дальнейшем и эффективности лечения в нашем исследовании были выбраны два цитокина, один из которых обладает противовоспалительным эффектом (ИЛ-4), другой - провоспалительным (ИЛ-1).
Саливарные цитокины (интерлейкин-1, интерлейкин-4) исследовали твердофазным иммуноферментным методом с помощью тест-систем производства ООО «Протеиновый контур» и ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург).
Слюна собиралась утром натощак и подвергалась замораживанию при t=-18 0С. Размораживание образцов производилось перед проведением иммуноферментного анализа.
Метод иммуноферментного анализа (ИФА) основан на высокой избирательности и специфичности иммунологических реакций «антиген-антитело». Мишенью для тест-систем могут быть иммуноглобулины, гормоны белковой и стероидной природы, структурные и транспортные белки, липопротеины, гликопротеины и другие высокомолекулярные биологические соединения. Результаты оценивали с помощью фотометра для микропланшетов при длине волны 450 нм.
Кроме того, определялся уровень лизоцима смешанной слюны до и после применения схемы лечения. Активность лизоцима в смешанной слюне оценивали фотонефелометрическим методом [Дорофейчук В. Г., 1965].
Микробиоциноз полости рта оценивали путем проведения микроскопического исследования окрашенного препарата - соскоба со слизистой оболочки полости рта. При микроскопии окрашенных мазков обнаруживали скопление овальных и округлых дрожжевых клеток гриба Candida, почкующиеся клетки, нити псевдомицелия и нити истинного мицелия [Р. А. Аравийский, Г. А. Горшкова, 1995].
Наиболее безопасным и эффективным средством лечения кандидоза полости рта является препарат «Кандид».
«Кандид» - регистрационный номер П №014637/02 от 30 декабря 2005, лицензия № НКД/803, производитель «Гленмарк Фармасьютикалз Лтд.», Индия. Активное вещество, входящее в состав препарата - клотримазол 10 мг.
Раствор для полости рта 1 %, противогрибковый препарат широкого спектра действия для местного применения. Производное имидазола. Нарушает синтез эргостерина, входящего в состав клеточной мембраны грибов, что вызывает изменение ее свойств и приводит к лизису клетки.
Пациентам, у которых диагностирован кандидоз, назначался препарат «Кандид» (раствор для местного применения 1 %) для нанесения на пораженные участки полости рта 2-3 раза в день.
Из всех представленных на современном рынке иммуномодуляторов выбран препарат «Ликопид», повышающий местный иммунитет не только в полости рта, но на всем протяжении дыхательных путей.
«Ликопид» - регистрационный номер ЛС-001438 от 24.03.2006 свидетельства на товарный знак № 154238, 154239, производитель ЗАО «Пептек», Россия. Активное вещество - ГМДП (глюкозаминилмурамилдипептид) - 0,001 г и 0,01 г. Иммуностимулирующее средство. Усиливает функциональную (бактерицидную, цитотоксическую) активность фагоцитов (нейтрофилов, макрофагов), повышает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов и активность естественных киллерных клеток.
Данный препарат выпускается в двух дозировках - 1 и 10 мг. Критерием выбора дозы в нашем исследовании являлось наличие или отсутствие осложнения при применении ИГКС, а именно кандидоза полости рта.
Пациентам, у которых диагностирован кандидоз, назначался препарат «Ликопид» в дозировке 10 мг 1 раз в сутки за 30 минут до еды, курс лечения 10 дней. Пациентам с неподтвержденным лабораторно кандидозом с профилактической целью назначался препарат «Ликопид» в дозировке 1 мг также 1 раз в сутки за 30 минут до еды - 10 дней.
Для получения более точных и достоверных результатов всем пациентам помимо проведенной нами профессиональной гигиены полости рта и обучения индивидуальной гигиене, рекомендовано использование зубной пасты и ополаскивателя для полости рта Elmex на протяжении всего курса лечения.
Зубная паста и ополаскиватель для полости рта Elmex выпускаются компанией GABA International AG. Данная зубная паста содержит органический аминофторид (AmF) olaflur, который является активным ингредиентом для защиты от кариеса. Ополаскиватель Elmex - не требующий разведения лечебно-профилактический ополаскиватель для реминерализации и защиты зубов.
Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью программы «StatSoft» и пакета прикладных программ «STATISTICA W. 6.0». Для оценки достоверности полученных результатов использовался коэффициент Стьюдента.
Результаты исследования и их обсуждение
В результате проведенного исследования, у 34 человек, что составило 52,31 %, в соскобе со слизистой оболочки полости рта обнаружены нити мицелия, почкующиеся клетки гриба рода Candida и их активный рост. У 31 человека, что составило 47,69 %, при изучении микробиоциноза найдены единичные клетки гриба рода Candida.
После проведенного нами комплекса лечебных мероприятий у всех пациентов трех групп, гриб Candida не обнаруживался.
В процессе лечения иммунологический статус полости рта оценивали по динамике показателей исследуемых цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-4) и изменению уровня лизоцима в смешанной слюне. Все показатели сведены в таблицы номер 1, 2 и 3.
Таблица 1
Динамика показателя ИЛ-1 у пациентов с бронхиальной астмой, получающих ингаляционные гормональные препараты до и после лечения (M+m)
Показатель |
Контрольная группа N=16 |
Первая группа N=15 |
Вторая группа N=23 |
Третья группа N=27 |
ИЛ-1, пг/мл (до лечения) |
27,16+1,35* |
78,09+3,53** |
137,39+4,51* |
151,18+4,44** |
ИЛ-1, пг/мл (после лечения) |
- |
45,89+2,51** |
105,83+3,60** |
138,58+4,26** |
Таблица 2
Динамика показателя ИЛ-4 у пациентов с бронхиальной астмой, получающих ингаляционные гормональные препараты до и после лечения (M+m)
Показатель |
Контрольная группа N=16 |
Первая группа N=15 |
Вторая группа N=23 |
Третья группа N=27 |
ИЛ-4, пг/мл (до лечения) |
26,34+0,73* |
20,37+0,90*
|
20,70+1,24*
|
19,57+2,01**
|
ИЛ-4 пг/мл (после лечения) |
- |
39,14+2,42** |
43,36+3,69** |
27,69+2,08** |
Таблица 3
Динамика концентрации лизоцима у пациентов с бронхиальной астмой, получающих ингаляционные гормональные препараты до и после лечения (M+m)
Показатель |
Контрольная группа N=16 |
Первая группа N=15 |
Вторая группа N=23 |
Третья группа N=27 |
Лизоцим,% (до лечения) |
48,93+1,18* |
40,25+1,71** |
41,39+1,54* |
39,01+2,55** |
Лизоцим,% (после лечения) |
|
48,66+0,98* |
48,34+1,12* |
47,77+0,78* |
Примечания:
* - статистически достоверно со значениями (р<0,01);
** - статистически достоверно со значениями (p<0,05).
Заключение
Таким образом, наше исследование демонстрирует, что наличие такого хронического воспалительно-аллергического заболевания как бронхиальная астма способствует резкому угнетению местного иммунитета полости рта, а длительное применение ИГКС этими пациентами приводит, в свою очередь, к развитию ряда осложнений, таких как кандидоз.
Включение в комплекс общей терапии препаратов «Кандид» и «Ликопид» способствует нормализации микробиоциноза, улучшению иммунологического статуса полости рта, а именно: росту лизоцимной активности смешанной слюны, снижению уровня провоспалительного саливарного цитокина ИЛ-1 и повышению концентрации противовоспалительного ИЛ-4.
Рецензенты:
Дурново Е. А., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии ГБОУ ВПО «НижГМА» Минздрава РФ, г. Нижний Новгород.
Косюга С. Ю., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой стоматологии детского возраста ГБОУ ВПО «НижГМА» Минздрава РФ, г. Нижний Новгород.