Введение. Наряду с неуклонным ростом хронической патологии верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) наблюдается тенденция к утяжелению течения кислотозависимых заболеваний (КЗЗ), увеличению удельного веса эрозивных, субатрофических и атрофических форм гастродуоденальной патологии. Эти тенденции  связывают с высокой частотой хеликобактериоза в детском возрасте как одного из этиологических факторов формирования хронических заболеваний эзофагогастродуоденальной области [7].  Известно, что пик патологии ВОПТ приходится на период полового созревания, особенно на его начало, к которому следует отнести I - III стадии полового развития (СПР) [4]. Морфофункциональная незрелость вегетативной нервной системы (ВНС) в период становления пубертата играет существенную роль в патогенезе КЗЗ,  как правило, сопровождаемых развитием синдрома вегетативной дистонии и нарушением психо-эмоционального статуса ребенка [3]. Рассматривая  пубертат как критический период онтогенеза, сопряженный  с  возрастными изменениями нейро-эндокринной системы в виде проявлений вегетативной и гормональной дисрегуляции, нельзя исключить вероятность нарушения  функционального состояния эндотелия как эндокринного органа  с развитием эндотелиальной дисфункции (ЭД) и участием эндотелиальных факторов в формировании КЗЗ. Существуют исследования, доказывающие важную роль эндотелиальных факторов в регуляции большинства физиологических и патофизиологических процессов пищеварительной системы [5; 8; 9]. В единичных работах доказана связь развития ЭД с вегетативной дисрегуляцией, как правило, сопутствующей хронической воспалительной патологии ВОПТ [6]. Вместе с тем следует отметить отсутствие  научных данных, рассматривающих участие эндотелиальных факторов в развитии хронической эзофагогастродуоденальной патологии во взаимосвязи особенностей вегетативной регуляции и фактора  Helicobacterpylori-инфицированности, особенно у детей в период становления пубертата, что и послужило целью настоящего исследования.

Цель исследования. Оценить  характер изменений уровня оксида азота (NO) и эндотелина-1 (Et-1) в крови  у детей, находящихся в I-III СПР, с хроническим гастродуоденитом (ХГД), сочетающимся с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), в зависимости от особенностей вегетативной регуляции и фактора Helicobacterpylori-инфицированности.

Материалы  и методы исследования

В основную  группу (ОГ) исследования  вошло 77 детей, страдающих  ХГД+ГЭРБ, в возрасте  от 8 до 15 лет, находившихся в I-III СПР, определяемой по критериям Tanner J. M. [10]. Верификация диагноза проводилась с использованием эзофагогастродуоденоскопии (эндоскоп Olympus P-20) и выполнением биопсии слизистой оболочки (СО) желудка и пищевода. Диагностика Нelicobacterpylori осуществлялась тремя методами: 1) полимеразной цепной реакцией для детекции ДНК Нelicobacterpylori в биоптатах СО антрального отдела желудка тест-системами «Литех» (Россия); 2) уреазным методом с определением уреазной активности в биоптате СО желудка путем помещения его в жидкую среду, содержащую стандартный RU-Test Нelicobacterpylori (Россия); 3) иммуноферментным анализом сыворотки крови на наличие иммуноглобулинов класса A и суммарных иммуноглобулинов к Helicobacterpylori тест-системами «DRG» (Германия). Функциональное состояние ВНС оценивалось по клиническим признакам, а также методом кардиоинтервалографии [2]. Для оценки клинических проявлений патологии ВОПТ с учетом направленности исходного вегетативного тонуса (ИВТ) и фактора  Helicobacterpylori-инфицированности был рассчитан интегральный показатель патологии (ИПП), разработанный Л. К. Андреещевой и С. М. Макеевым [1]. Все пациенты находились в стадии клинико-эндоскопического обострения заболевания. Группу контроля (ГК) составили 28 детей I-II групп здоровья, сопоставимых по возрасту, полу, типу вегетативного статуса и СПР с ОГ. Родители пациентов были ознакомлены с целью и дизайном работы, дали информированное согласие на участие их детей в исследовании и публикацию его результатов в открытой печати.

Исследование уровня эндотелина-1 в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа наборами фирмы BIOMEDICAGRUPPE (Германия). Уровень оксида азота в сыворотке крови пациентов определяли колориметрическим методом, основанным на ферментативной конверсии нитратов в нитриты нитратредуктазой, которая идет с участием оксидов азота. Определение проводили наборами фирмы R&D (США). Обследование детей осуществлялось в стандартизированных условиях, утром, натощак.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакетов программы StatisticaforWindows (версия 6.1) методами параметрической статистики (критерий Стьюдента) для математического анализа клинической картины (сопоставления ИПП)  и методами непараметрической статистики (критерий Манна - Уитни) для анализа изменений эндотелиальных факторов, принимая во внимание, что распределение значений NOи Et-1не соответствовало закону нормального распределения. Данные представлены в виде абсолютных значений (N), %, средней величины (M),  ошибки средней (m), медианы (Me), а также 25 и 75 квартиля [25 %-75 %]. Достоверным считали уровень значимости p≤0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В основной группе исследования преобладали ваготонический и эйтонический типы ИВТ (40,3 %; 39,0 %; 20,7 % соответственно эйтонии, ваготонии и симпатикотонии). Установлено доминирование парасимпатикотонической направленности ИВТ у мальчиков (45,2 %), а у девочек - эйтонии (45,7 %). Симпатикотония определялась реже как у мальчиков, так и у девочек, а также в общей выборке (19,1 %; 22,9 % и 20,7 % соответственно). Расчет ИПП с учетом ИВТ больного не выявил статистически значимых различий между показателями (7,03±0,47; 7,06±0,53; 7,00±0,53 баллов соответственно эйтонии, симпатикотонии, ваготонии) (p>0,05).

Установлено, что у 29 больных (37,7 %) патология ВОПТ ассоциирована с Helicobacterpylori. Причём в этой группе 16 человек (55,2 %) были Helicobacterpylori-положительными серонегативными (1 подгруппа), а 13 детей (45,8 %) -  Helicobacterpylori-положительными серопозитивными (2 подгруппа). С учетом данных ИПП клиническая картина у Helicobacterpylori-положительных детей не отличалась от клинических проявлений заболевания у Helicobacterpylori-негативных пациентов (7,21±0,38 и 6,72±0,47 баллов соответственно) (p>0,05).

Проведенное исследование зависимости эндотелиальных факторов от особенностей вегетативной регуляции показало, что у Helicobacterpylori-положительных  больных при ваготонии уровень метаболитов оксида азота был значительно ниже, чем у Helicobacterpylori-негативных пациентов и у детей из группы контроля (p=0,05 при сравнении Helicobacterpylori-позитивных и Helicobacterpylori-негативных пациентов; p=0,03  при сравнении Helicobacterpylori-позитивных больных с ГК). Необходимо отметить, что уровень метаболитов NO  у Helicobacterpylori-негативных больных не имел существенных отличий от ГК (p>0,05) (табл. 1).

Таблица 1

Уровень оксида азота и эндотелина-1 у  Helicobacterpylori-негативных и Helicobacterpylori-положительных больных в зависимости от исходного вегетативного тонуса

Эндотелиальные факторы	Показатели	Helicobacterpylori-негативные больные (N=48)			Helicobacterpylori-положительные  больные (N=29)			Контрольная группа (N=28)
		Э (N=19)	С  (N=10)	В (N=19)	Э (N=12)	С  (N=6)	В (N=11)	Э (N=7)	С (N=13)	В (N=8)
NO(мкмоль/л)	Me	10,28	10,28	** 10,28	9,84	10,28	*8,44	8,96	13,58	11,58
	[25%-75%]	6,60-12,12	7,70-16,84	8,81-14,12	8,62-12,12	8,81-11,76	5,86-11,02	7,40-19,56	7,40-15,34	9,44-16,19
Эндотелин-1  (фмоль/мл)	Me	0,28	0,43	0,36	0,23	0,38	0,36	0,43	0,32	0,45
	[25%-75%]	0,20-0,48	0,36-0,57	0,17-0,74	0,17-0,39	0,26-0,74	0,29-0,77	0,27-0,50	0,25-2,12	0,25-0,57

Примечание: Э - эйтония; С - симпатикотония; В - ваготония; Ме-медиана; [25 %-75 %] - верхний и нижний квартили; p-значимость различия; * - различия статистически значимы при сравнении Helicobacterpylori-позитивных больных с группой контроля при ваготонии, p<0,05; ** - различия статистически значимы при сравнении Helicobacterpylori-позитивных и Helicobacterpylori-негативных больных при ваготонии, p≤0,05.

Следует отметить, что пониженные значения NO у Helicobacterpylori-положительных больных определялись преимущественно у Helicobacterpylori-положительных серопозитивных детей при ваготонии  (p=0,027 при сравнении Helicobacterpylori-положительных серопозитивных детей и группы контроля) (табл. 2).

Таблица 2

Уровень оксида азота и эндотелина-1 у   Helicobacterpylori-положительных серопозитивных и  Helicobacterpylori-положительных серонегативных  больных в зависимости от исходного вегетативного тонуса

Эндотелиальные факторы	Показатели	Helicobacterpylori -серонегативные больные (N=16) (1 подгруппа)			Helicobacterpylori -серопозитивные  больные (N=13) (2 подгруппа)			Контрольная группа (N=28)
		Э (N=5)	С (N=4)	В (N=7)	Э  (N=6)	С  (N=3)	В (N=4)	Э (N=7)	С (N=13)	В (N=8)
NO(мкмоль/л)	Me	8,80	11,02	9,54	10,14	9,55	*6,05	8,96	13,58	11,58
	[25% -75%]	8,44-10,28	9,01-16,75	5,68-11,02	9,18-12,12	8,81-10,28	5,86-7,89	7,40-19,56	7,40-15,34	9,44-16,19
Эндотелин-1  (фмоль/мл)	Me	0,37	0,57	0,32	0,22	0,27	0,55	0,43	0,32	0,45
	[25% -75%]	0,17-0,41	0,33-3,65	0,21-0,77	0,09-0,29	0,19-0,35	0,46-0,98	0,27-0,50	0,25-2,12	0,25-0,57

Примечание: Э - эйтония; С - симпатикотония; В - ваготония;  N - количество больных; Ме-медиана; [25% - 75%] - верхний и нижний квартили; p-значимость различия; * - различия статистически значимы при сравнении Helicobacterpylori-положительных серопозитивных детей и группы контроля при ваготонии, p≤0,05.

Данные изучения изменений уровня эндотелина-1 в зависимости от типа исходного вегетативного тонуса не выявили статистически значимых различий при сравнении  Helicobacterpylori-положительных и Helicobacterpylori-отрицательных больных, а также  при сопоставлении с ГК (p>0,05) (табл. 1).

Интересным представляется выявленная тенденция к разнонаправленности соотношений уровней Et-1 у Helicobacterpylori-положительных серонегативных и Helicobacterpylori-положительных серопозитивных пациентов (табл. 2). То есть  при доминировании симпатикотонии у детей 2 подгруппы уровень эндотелина-1 имел тенденцию к более низким значениям по сравнению с 1 подгруппой  (0,1>p>0,05). Другая тенденция определялась при превалировании парасимпатикотонических воздействий, а именно:  у детей 2 подгруппы содержание Et-1 было несколько выше, чем у Helicobacterpylori-положительных серонегативных больных  (0,1>p>0,05) (табл. 2).

Таким образом, проведенное исследование доказало, что при хронической воспалительной патологии верхних отделов пищеварительного тракта у детей в период становления пубертата характер  изменений уровня эндотелиальных факторов, таких как оксид азота, находится  в зависимости не только от наличия фактора  Helicobacterpylori-инфицированности, но и от особенностей вегетативной регуляции. Естественно предположить, что хеликобактериоз усугубляет  вегетативную дисрегуляцию, столь распространенную в подростковом возрасте и играющую патогенетическую роль в развитии хронической  эзофагогастродуоденальной патологии, что способствует прогрессированию заболевания. Данное обстоятельство позволяет рассматривать эрадикационную терапию, направленную на устранение Helicobacterpylori-инфекции,  как метод коррекции вегетативной дисрегуляции, что в свою очередь может опосредованно, влияя на нейро-гормональный дисбаланс, приводить  к уменьшению проявлений эндотелиальной дисфункции.

Выводы

1. Клиническая картина заболевания, оцениваемая с помощью ИПП, не зависела от особенностей вегетативного статуса и наличия фактора Helicobacterpylori-инфицированности.
2. Выявлено преобладание парасимпатикотонии у мальчиков и эйтонии - у девочек.
3. Установлено, что уровень метаболитов оксида азота и эндотелина-1 в сыворотке крови у Helicobacterpylori-негативных пациентов соответствовал группе контроля.
4. Снижения уровня метаболитов NO обнаружены у Helicobacterpylori-положительных пациентов.
5. Изменения уровня метаболитов NO у Helicobacterpylori-положительных пациентов связаны с особенностями вегетативной регуляции, а именно: снижение исследуемого показателя определялось у Helicobacterpylori-положительных серопозитивных больных при преобладании парасимпатикотонии.
6. Не установлено достоверных различий изменений уровня Et-1 у Helicobacterpylori-положительных пациентов в зависимости от особенностей вегетативной регуляции.

Рецензенты:

Афонин Александр Алексеевич, д.м.н., профессор, зам. директора по научной работе, ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.

Кравченко Лариса Вахтанговна, д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела педиатрии, ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.