Хроническая ишемия головного мозга (ХИГМ) по распространенности занимает ведущее место в структуре цереброваскулярных заболеваний [10, 12], что обусловлено высокимм удельным весом артериальной гипертензии и атеросклероза в числе этиологических факторов [2]. Заболеваемость ХИГМ составляет не менее 700 на 100000 населения [8]. Это определяет большой интерес к изучению патогенеза, диагностики и лечения ишемических нарушений мозгового кровообращения [3, 9, 11].
В последние годы внимание исследователей привлекает концепция умеренных когнитивных расстройств (УКР), которая была предложена для обозначения преддементной стадии болезни Альцгеймера, а в дальнейшем стала использоваться также и для характеристики начальных форм интеллектуального дефицита при ХИГМ. Ранняя диагностика преддементных нарушений является одним из наиболее актуальных направлений исследований в области неврологии [3]. Практическая значимость учета УКР при ХИГМ заключается в разработке диагностических и терапевтических алгоритмов ведения больных с начальными симптомами мнестико-интеллектуальной недостаточности с целью предотвращения или замедления наступления деменции, диагностики генеза когнитивных расстройств [12].
В последнее время препараты системной энзимотерапии (СЭТ), содержащие комбинации гидролаз высокой активности животного и растительного происхождения (вобэнзим, флогэнзим), все чаще используют в лечении больных с цереброваскулярной недостаточностью [4]. После перорального приёма они оказывают воздействие на системы иммунитета, гемостаза, реологические свойства крови и метаболические процессы в тканях [5, 6]. Фармакодинамика вобэнзима проявляется в широком спектре эффектов: противовоспалительный, противоотёчный, обезболивающий, иммунномодулирующий, гиполипидемический, антиоксидантный [7]. Несмотря на потенциальные возможности применения СЭТ, при цереброваскулярных заболеваниях, сведения об использовании препаратов СЭТ в неврологии, в частности, при лечении ХИГМ, малочисленны.
Недооценка возможностей коррекции патогенетических звеньев ХИГМ с помощью СЭТ может сопровождаться упущенными возможностями лечения этого заболевания. В связи с этим выполнение работы в этом направлении является актуальным и практически значимым.
Целью работы являлось изучение характера воздействия препарата системной энзимотерапии вобэнзима на когнитивную функцию и показатели липидного обмена у больных хронической ишемией головного мозга атеросклеротического генеза.
Материалы и методы. В работу были включены результаты лечения 40 больных (26 (65 %) женщин и 14 (35 %) мужчин) с ХИГМ атеросклеротического генеза, находившихся под наблюдением в МБУЗ «Городская больница № 6» г. Ростова-на-Дону. Возраст пациентов колебался от 40 до 65 лет, в среднем составив 51,9±6,8 лет. Диагноз ХИГМ устанавливался на основании клинических данных, ультразвуковой допплерографии брахиоцефальных артерий экстракраниального и интракраниального отделов, МРТ головного мозга.
Больные двух групп длительно получали стандартную терапию (антиагреганты и статины) и придерживались диеты с ограничением животных жиров. В зависимости от характера терапии больные были разделены на две группы. 1 группа больных (n=20) получала стандартную терапию - кардиомагнил в дозе 75 мг по 1 таблетке и симвастол 20 мг по 1 таблетке в сутки. Результаты сравнивались с данными 2 группы (n=20), в схему лечения которых, наряду со стандартной терапией, был включен вобэнзим (9 таблеток в сутки в трехкратном режиме) после двухмесячной терапии. Анализируемые группы были сопоставимы по возрасту, полу, клиническим проявлениям.
Исследование когнитивных функций проводили с использованием краткой шкалы психического статуса (Mini - Mental State Examination, MMSE) [13], методики «Таблицы Шульте» [1], «Монреальской шкалы» [14]. Для оценки степени выраженности астении использовали «Субъективную шкалу» МFI-20 [1].
Параметры липидного профиля определяли ферментативными колориметрическими тест-системами «HUMAN» (Германия) на спектрофотометре «РV-1251С» (Беларусь). Общий холестерин оценивали с помощью тест-системы «CHOLESTEROLliquicolor» (CHOD - PAPMethod). В сыворотке крови исследовали концентрацию липопротеидов очень низкой плотности, низкой плотности, высокой плотности, триглицеридов, рассчитывали коэффициент атерогенности.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерной программы STATISTICA 7.0 (StatSoft, США).
Результаты
Из 40 обследованных пациентов у 21 больного (52,5 %) определена I стадия заболевания. У этих пациентов в жалобах доминировали признаки церебрастенического синдрома: головные боли (n=16, 76,2 %), утомляемость (n=18, 85,7 %), нарушения сна (n=12, 57,1 %), снижение памяти (n=11, 52,4 %), раздражительность (n=12, 57,1 %), головокружения (n=7, 30 %), шум в голове (n=14, 66,7 %). В неврологическом статусе больных с I стадией выявлялась рассеянная микросимптоматика в виде легкой анизорефлексии карпорадиальных (n=5, 23,8 %) и коленных (n=4, 19,0 %) рефлексов (пирамидный синдром), горизонтального недифференцированного нистагма (n=8, 38,1 %) и шаткости в позе Ромберга (n=7, 30 %) (вестибулярно-атактический синдром), нарушения конвергенции (n=5, 23,8 %) и симптомов орального автоматизма (n=8, 38,1 %) (экстрапирамидный синдром).
У 19 больных (47,5 %) установлена II стадия заболевания. Пациентов чаще беспокоили снижение памяти (n=17, 89,5 %) и внимания (n=16, 84,2 %). Реже отмечались головные боли (n=11, 57,9 %), головокружения (n=10, 52,6 %), шум в голове (n=10, 52,6 %), нарушения сна (n=11, 57,9 %), утомляемость (n=16, 84,2 %), раздражительность (n=10, 52,6 %). В неврологическом статусе пациентов со II стадией выделялись синдромы: экстрапирамидный (симптомы орального автоматизма -12 (63,2 %), нарушение конвергенции - 7 (36,8 %)), пирамидный (легкий центральный парез VII и XII нервов - 12 больных (63,2 %), парез VI нерва - 1 (5,3 %), анизорефлексия коленных и карпорадиальных рефлексов - 10 (52,6 %)), вестибулярно-атактический (горизонтальный нистагм - 8 (42,1 %), шаткость в позе Ромберга - 7 (36,8 %)), пароксизмальный (эпилептические приступы - 4 больных (21,1 %), синкопальные состояния - 4 (21,1 %), вегетативно-сосудистые кризы смешанного характера - 7 (36,8 %)).
Исходные показатели липидного обмена отражены в табл. 1.
Таблица 1
Показатели липидного обмена в группах обследования исходно и на фоне 8 недель лечения (M±m)
Показатель |
Период наблюдения |
Группа больных |
|
1-я (n=20) |
2-я (n=20) |
||
Общий холестерин, ммоль/л |
Исходно |
6,38±0,38 |
6,13±0,32 |
8-я неделя |
5,49±0,38 |
5,39±0,22° |
|
ХС ЛПВП, ммоль/л |
Исходно |
1,74±0,15 |
1,62±0,11 |
8-я неделя |
1,58±0,11 |
1,86±0,12 |
|
ХС ЛПОНП, ммоль/л |
Исходно |
0,71±0,14 |
0,96±0,07 |
8-я неделя |
0,64±0,06 |
0,82±0,08* |
|
ХС ЛПНП, ммоль/л |
Исходно |
3,43±0,20 |
3,61±0,28 |
8-я неделя |
2,70±0,30° |
2,74±0,15° |
|
ТГ, ммоль/л
|
Исходно |
1,59±0,16 |
2,07±0,16* |
8-я неделя |
1,61±0,16 |
1,81±0,17 |
|
Коэффициент атерогенности |
Исходно |
3,15±0,24 |
2,86±0,34 |
8-я неделя |
2,77±0,23 |
2,01±0,17°* |
Примечание: ° - статистически достоверные различия при p<0,05 по сравнению с исходным уровнем, * - статистически достоверные различия при p<0,05 в группе с комплексной терапией по отношению к группе со стандартным лечением.
У больных 1 и 2 групп среди параметров липидного профиля исходно было повышено содержание общего холестерина в крови и ХЛ ЛПВП. Фракции ХЛ ЛПНП и ХЛ ЛПОНП, уровень триглицеридов в крови у пациентов с ХИГМ были в норме.
Показатели когнитивной функции в группах обследования исходно и на фоне 8 недель лечения представлены в табл. 2.
Таблица 2
Показатели когнитивной функции в группах обследования исходно и на фоне 8 недель лечения (M±m)
Показатель |
Период наблюдения |
Группа больных |
|
1-я (n=20) |
2-я (n=20) |
||
Проба Шульте, баллы |
Исходно |
64,64±2,53 |
59,85±4,5 |
8-я неделя |
44,64±2,25° |
36,92±3,03°* |
|
MMSE, баллы |
Исходно |
26,71±0,30 |
27,23±0,36 |
8-я неделя |
28,36±0,29° |
29,08±0,19°* |
|
Шкала МоСа |
Исходно |
22,9±0,56 |
24,71±0,71 |
8-я неделя |
25,3±0,41° |
28,1±0,47°* |
|
Шкала общей астении МFI-20 |
Исходно |
12,52±0,55 |
11,86±0,61 |
8-я неделя |
11,76±0,51 |
8,0±0,29°* |
|
Суммарный балл по шкалам МFI-20 |
Исходно |
58,2±1,58 |
53,0±1,79* |
8-я неделя |
56,5±1,43 |
37,8±1,46°* |
Примечание: ° - статистически достоверные различия при p<0,05 по сравнению с исходным уровнем, * - статистически достоверные различия при p<0,05 в группе с комплексной терапией по отношению к группе со стандартным лечением.
Исходно параметры пробы Шульте у больных, получавших стандартную терапию, варьировали от 43 до 81, в среднем составив 64,64±2,53 с (табл. 2). У пациентов, дополнительно получавших вобэнзим, продолжительность выполнения теста Шульте колебалась от 31 с до 95 с, среднее значение соответствовало 59,85±4,5 с (табл. 2).
До лечения при нейропсихологическом исследовании пациентов двух групп выявлялись изменения церебрастенического характера: удлинялось время выполнения заданий, затруднялись фиксация в памяти и воспроизведение не связанных между собой элементов, истощаемость и лабильность активного внимания. Степень когнитивных расстройств значительно варьировала. Ее оценка по шкале MMSE составляла от 20 до 30 баллов. В среднем до лечения когнитивный счет по шкале MMSE в 1 группе составил 26,71±0,30 баллов, а во 2 группе - 27,23±0,36 баллов (табл. 2). Преддементные когнитивные расстройства (24-27 баллов по шкале MMSE) в группе со стандартным лечением были обнаружены у 12 (60 %) пациентов, а в группе, дополнительно получавшей вобэнзим, - у 11 (55 %) больных. Исходно межгрупповых различий оценок когнитивной функции в двух группах установлено не было.
У пациентов двух групп отмечались нарушение памяти и интеллекта в виде расстройства абстрагирования, уменьшения объема восприятия, не позволяющего удержать в памяти более 3-4 не связанных между собой элементов, быстрой истощаемости психических функций при выполнении сложного задания. Средний балл по Монреальской шкале у больных 1 группы составил 22,9±0,56 баллов, а во 2 группе - 24,71±0,71 баллов. Умеренная когнитивная дисфункция встречалась у 17 (85 %) больных 1-й и у 15 (75 %) пациентов 2 группы.
Исходно астенический синдром наблюдался у всех больных. Суммарное количество баллов по шкалам МFI-20 превышало верхний уровень нормы у всех пациентов и составило в среднем в группе, получавшей стандартную терапию 58,2±1,58, а в группе с вобэнзимом - 53,0±1,79. По отдельной шкале общей астении как в 1, так и во 2 группах - 12 баллов и более наблюдалось у 13 (65 %) пациентов.
Через 8 недель лечения среди показателей липидного обмена в стандартной группе наблюдалось только снижение (p<0,05) уровня ХС ЛПНП с 3,43±0,20ммоль/л до 2,70±0,30 ммоль/л, остальные показатели достоверно не изменялись. У больных группы с вобэнзимом через 8 недель лечения достоверно снизился уровень общего холестерина с 6,13±0,32 ммоль/л до 5,39±0,22 ммоль/л (p<0,05), ХЛ ЛПНП с 3,61±0,28 ммоль/л до 2,74±0,15 ммоль/л (p<0,05), коэффициента атерогенности с 2,86±0,34 до 2,01±0,17 (p<0,05). Таким образом, на фоне лечения благоприятные изменения липидного обмена большей степени выраженности были установлены во второй группе по сравнению с первой. В результате 8-недельного лечения когнитивная функция в двух группах заметно улучшалась. В первой параметры пробы Шульте снижались с 64,64±2,53 с до 44,64±2,25 с (p<0,05), а когнитивный счет, напротив, повышался с 26,71±0,30 до 28,36±0,29 баллов (p<0,05). У пациентов 2 группы показатели пробы Шульте после лечения снижались с 59,85±4,5 с до 36,92±3,03 с (p<0,05), баллы по шкале MMSE повышались с 27,23±0,36 до 29,08±0,19 баллов (p<0,05). У больных 2 группы изменения когнитивной функции были более выраженными, что привело к достоверным различиям по сравнению с первой. Так, у больных с комплексной терапией, после лечения продолжительность выполнения пробы Шульте была короче (p<0,05), а когнитивный счет выше (p<0,05) по сравнению со стандартным лечением. После 8 недель наблюдения по Монреальской шкале баллы достоверно возросли в двух группах, сократилось количество пациентов с умеренной когнитивной дисфункцией: в 1 группе - с 85 % до 35 %, во 2 группе - с 75 % до 20 %. Суммарное количество баллов по шкалам МFI-20 и по отдельной шкале общей астении статистически значимо (p<0,05) снизилось только в группе с комплексной терапией.
Нежелательных явлений у больных, получавших комплексную терапию, отмечено не было.
Для изучения характера влияния разного типа лечения у больных ХИГМ на метаболические и когнитивные параметры был предпринят дисперсионный анализ. Сравнивались данные стандартной терапии и стандартной терапии, дополненной препаратом вобэнзим. Результаты дисперсионного анализа отражены в табл. 3.
Таблица 3
Результаты дисперсионного анализа влияния дополнительного назначения вобэнзима к стандартной терапии больных в ХИГМ
Показатель |
Фактор Фишера F |
р |
Общий холестерин, ммоль/л |
3,10 |
0,054 |
ХС ЛПНП, ммоль/л |
5,80 |
0,005 |
ХС ЛПОНП, ммоль/л |
1,58 |
0,215 |
ХС ЛПВП, ммоль/л |
1,39 |
0,257 |
ТГ, ммоль/л |
0,86 |
0,430 |
Коэффициент атерогенности |
3,36 |
0,043 |
Проба Шульте, баллы |
0,76 |
0,0000047 |
MMSE, баллы |
16,87 |
0,000002 |
Монреальская шкала |
13,25 |
0,00006 |
Шкала астении |
21,56 |
0,000000 |
Анализ результатов дисперсионного анализа показал, что дополнительное назначение препарата СЭТ достоверно сказалось на изменении ХС ЛПНП, коэффициента атерогенности, параметров пробы Шульте, когнитивного счета MMSE, баллов по Монреальской шкале и шкале астении. Следовательно, дополнительное назначение вобэнзима было фактором, способствующим нормализации липидного профиля крови и улучшению когнитивной функции, снижению выраженности астенического синдрома.
Вывод
Эффективность лечения больных ХИГМ атеросклеротического генеза с применением антиагрегантов и статинов повышается при совместном использовании препарата СЭТ «вобэнзим». Такой терапевтический подход способствует лучшей динамике липидного профиля крови и показателей когнитивных функций, снижению выраженности астенического синдрома и может быть рекомендован в практической работе.
Рецензенты:
Мартиросян В. В., доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.
Балязин В. А., доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой нервных болезней и нейрохирургии ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.