Введение
В настоящее время лучевая и химиотерапия широко и эффективно применяются в лечении злокачественных новообразований, в том числе и немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), как самостоятельно, так и в комбинации друг с другом и другими методами лечения. Каждый из этих методов характеризуется мощным повреждающим воздействием на клетки не только опухолевой ткани, но и рядом расположенных структур. При этом происходит увеличение частоты развития нежелательных побочных явлений, в том числе и связанных с ингибированием ростков кроветворения. Несмотря на увеличение количества осложнений, сочетанная химиолучевая терапия применяется все чаще вместо самостоятельной лучевой терапии [1,3,6,7]. Есть предпосылки, что такая терапия может стать стандартом лечения больных неоперабельными формами местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого на ближайшее десятилетие [4]. В связи с этим оценка характера, частоты развития и тяжести нежелательных побочных явлений при проведении противоопухолевой терапии для прогнозирования их возникновения и своевременного купирования является актуальной.
Цель исследования
Оценить характер, частоту развития и тяжесть нежелательных побочных реакций при проведении противоопухолевой терапии больным местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого
Материал и методы исследования
В основу работы положены результаты исследования 159 больных немелкоклеточным раком легкого, которые обследовались и получали лечение в ГБУЗ ТО «Онкодиспансер» и «Челябинский окружной клинический онкологический диспансер». Исследование носило характер рандомизированного, открытого, сравнительного. Все пациенты с немелкоклеточным раком легкого, включенные в настоящее исследование, за исключением больных III группы, с первого дня лечения получали химиотерапию в виде комбинации препаратов цисплатин и этопозид в количестве 4 циклов. 50 больных НМРЛ I группы получили химиотерапевтическое лечение (ПХТ), подгруппы отличались способом введения противоопухолевых препаратов: в подгруппе IA 30 пациентам вводили препарат внутривенно (ВВПХТ), в подгруппе IБ - 20 пациентам - внутриартериально (ВАПХТ). Во второй группе больные НМРЛ получили химиолучевую терапию (ХЛТ): в подгруппе IIA 31 больной получили химиотерапию и дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) последовательно: лучевая терапия проводилась после окончания 4 циклов химиотерапии (на позднем этапе комплексного лечения), в подгруппе IIБ пациенты получили одновременное химиолучевое лечение, на раннем этапе комплексного лечения, n=28. В III группе 50 больным назначалась лучевая терапия (ЛТ). Обязательным условием для включения пациента в исследование было наличие морфологической верификации опухолевого процесса. У всех пациентов был установлен немелкоклеточный рак.
Результаты исследования и их обсуждение
Во всех сформированных группах лечение осуществляли, исходя из принятых в настоящее время в клинике стандартов лечения НМРЛ [2]. В нашем исследовании нежелательные побочные эффекты противоопухолевой терапии различной степени тяжести возникли в общем у 68 (42,8 %) больных и отмечались в каждой группе. Учитывались все нежелательные эффекты, возникшие в процессе комплексного лечения.
В среднем наименьшее количество нежелательных побочных реакций отмечалось в III группе (ЛТ) - у 8 %, наибольшее - во II группе (ХЛТ) - 72,9 %. В I группе (ПХТ) осложнения наблюдались у 42 % больных. При более подробном анализе сравниваемых групп, с учетом подгрупп, выяснилось, что наименьшее количество осложнений в I группе определялось в IБ подгруппе (ВАПХТ) - 30 % (6 больных), что можно объяснить подведением цитостатического препарата непосредственно к опухоли и минимизацией токсического воздействия на клетки рядом расположенных структур, в том числе и связанных с ростками кроветворения. В IА подгруппе (ВВПХТ) 50 % (15) больных имели нежелательные побочные реакции. Во II группе наибольшее число больных с нежелательными побочными реакциями - 75 % (21 человек) - определено во IIБ подгруппе, с одновременным воздействием двух агрессивных методов комплексного воздействия на опухоль - химиотерапии и лучевого лечения, что вполне естественно привело к росту числа осложнений. Вместе с тем необходимо отметить и достаточно большое количество пациентов с нежелательными побочными реакциями во IIА подгруппе с последовательным проведением химиолучевой терапии - 71 % (22 человека) и отсутствие статистически значимых различий показателей IIА и IIБ подгрупп.
Для удобства интерпретации полученных данных все нежелательные побочные реакции мы разделили на миелосупрессивные и немиелосупрессивные.
Миелосупрессивные нежелательные реакции наблюдались у 55 из 159 пациентов, что составило 34,6 % всех больных НМРЛ. Большую часть пациентов с миелосупрессивными нежелательными реакциями составили больные с лейкопенией - 38 (23,9 %), у 17 больных развилась анемия (10,7 %), по 3,8 % у больных отмечались нейтропения и тромбоцитопения, фебрильная нейтропения наблюдалась у 5 (3,1 %) больных.
При более детальном анализе миелосупрессивных нежелательных реакций среди больных с лейкопенией отмечается преобладание больных с 1-2 степенью лейкопении в I и II группах (16 % и 25,4 % соответственно) по сравнению с III группой - 4 % больных (χ2=9,378; р=0,009). Необходимо отметить, что лейкопения 3-4 степени развилась у 1 (2 %) больного в I группе и у 12 (20,3 %) больных II группы (χ2=18,618; р=0,0001). Нейтропения определялась только во II группе, диагностирована у 6 (10,2 %) больных, степени 3-4 (χ2=10,568; р=0,005). Фебрильные нейтропении были обнаружены также только во II группе - у 5 (8,5 %) пациентов (χ2=8,75; р=0,013). Следует отметить, что тромбоцитопения выявлялась редко и встретилась только у 6 пациентов, в равном количестве из группы I и II, составляя соответственно 6 % и 5,1 % больных этих групп (χ2=2,179; р=0,336). Из 17 пациентов с анемией 16 (94,1 %) имели степень 1-2 и только 1 (5,9 %) пациент - степень 3-4. При этом в I группе определено 9 (18 %) с анемией, все 1-2 степени. Во II группе 7 (11,9 %) пациентов имели анемию 1-2 степени и 1 (1,7 %) - 3-4 степень анемии. В III группе пациентов с анемией не наблюдалось.
При анализе миелосупрессивных нежелательных реакций с учетом подгрупп в I и II группах необходимо отметить, что большее количество больных с лейкопенией 1-2 степени отмечается в IА (ВВПХТ) и IIБ (с одновременной ХЛТ) подгруппах (соответственно 20 % и 28,6 %) по сравнению с IБ (ВАПХТ) и IIА (с последовательной ХЛТ) подгруппами (соответственно 10 % и 22,6 %), соответственно для подгрупп I и II группы. Аналогичная тенденция наблюдается при анализе данных больных с 3-4 степенью лейкопении. В I группе лейкопения 3-4 степени развилась только у 1 больного - из IА (ВВПХТ) подгруппы, что составило 3,3 %. Во II группе лейкопения 3-4 степени наблюдалась у 5 (16,1 %) IIА подгруппы (с последовательной ХЛТ) и у 7 (25 %) подгруппы IIБ (с одновременной ХЛТ). Тромбоцитопения отмечалась только у больных IА (10 %) и IIА (9,7 %) подгрупп, большинство больных с анемией также относилось к эти подгруппам, составляя соответственно 20 % и 19,3 % против 15 % и 7,1 % в IБ (ВАПХТ) и IIБ подгруппах. Нейтропения определялась только во II группе, 3-4 степени, по 3 больных в каждой из подгрупп, соответственно 9,7 % и 10,7 %. Фебрильные нейтропении были обнаружены у 2 (6,5 %) пациентов в подгруппе IIА и у 3 (10,7 %) - в подгруппе IIБ.
Следует отметить, что, несмотря на отсутствие статистически значимых различий между подгруппами, наблюдаемые различия в показателях подгрупп обусловлены в I группе - сравнительно большим токсическим воздействием на костномозговое кроветворение при внутривенном введении цитостатиков в IА подгруппе по сравнению с селективным внутриартериальным введением, когда препарат поступает непосредственно к опухоли (подгруппа IБ), а во IIБ подгруппе - одномоментным, поэтому более агрессивным воздействием препаратов цисплатина, этопозида и лучевой терапии на костномозговое кроветворение по сравнению с IIА подгруппой.
Немиелосупрессивные нежелательные реакции были отмечены у 29 (18,2 %) всех больных НМРЛ. Большую часть пациентов с немиелосупрессивными нежелательными реакциями составили больные с тошнотой - 16 (10,1 %), по 3,8 % случаев (6 человек) у больных отмечались рвота и эпителиит, у 5 больных развилась гипертермия (3,1 %), у 4 (2,5 %) - эзофагит, у 3 (1,9 %) - эпидермит, по 1,3 % (2 человека) у больных отмечались слабость и пневмония, в единичных случаях (0,6 %) были зафиксированы пищеводно-бронхиальный свищ, кровохарканье и распад в опухоли.
Несмотря на проведение профилактической противорвотной терапии, у части пациентов не удавалось купировать возникновение этих симптомов. Тошноту 1-2 степени испытывали 12 % больных I группы (10 % - в подгруппе IА и 15 % - в подгруппе IБ) и 16,9 % больных II группы (все эти больные ходили в подгруппу IIА, составляя 32,3 % от числа больных этой подгруппы), в отличие от III группы, в которой эти симптомы отсутствовали. Статистические различия между I, II и III группами были значимы, (χ2=8,893; р=0,012). Рвота 1-2 степени возникала также у больных I и II групп, несколько чаще у больных IБ подгруппы (15 %) по сравнению с IА и IIА подгруппами - 3,3 % и 6,5 % соответственно.
Такие нежелательные побочные эффекты, как эзофагит, пневмония и распад в опухоли, в большей степени были обусловлены прямым воздействием ионизирующего излучения на стенку пищевода, окружающую опухоль, паренхиму легкого и саму опухоль. Сочетанное использование двух противоопухолевых факторов во IIБ подгруппе чаще вызывало эзофагит 1-2 ст. - у 7,1 %, пневмонию - у 7,1 % и распад в опухоли - 3,6 % по сравнению со IIА подгруппой, в которой вышеуказанных немиелосупрессивных нежелательных реакций не было и III группой, в которой возник только эзофагит - у 2 пациентов (4 %), пневмонии и распада в опухоли также не отмечалось. Нежелательные побочные эффекты в виде кровохарканья и пищеводно-бронхиального свища определялись в единичных случаях, соответственно в IА (3,3 %) и IБ (5 %) подгруппах.
Наиболее частыми характерными осложнениями лучевой терапии рака легких являются местные лучевые реакции. Патологические изменения со стороны органов грудной клетки в ответ на облучение встречались только в подгруппах II группы в виде двух основных вариантов - эпителиита и эпидермита. Эпителиит диагностировали при появлении жалоб больного на дисфагию, что было следствием развития токсической реакции со стороны слизистой грудного отдела пищевода. Эпидермит проявлялся реакцией со стороны кожи в ответ на проведение лучевой терапии, что устанавливалось при осмотре кожных покровов на ежедневном обходе. По нашим данным, у пациентов II группы, получивших химиолучевое лечение, значимых различий в подгруппах по частоте развития лучевых реакций не оказалось (р>0,05).
Таким образом, несмотря на отсутствие статистически значимых различий между подгруппами ХЛТ, имеются различия в показателях подгрупп, обусловленные одномоментным, поэтому более агрессивным воздействием цитостатических препаратов и лучевой терапии на костномозговое кроветворение, тенденция к более частому развитию немиелосупрессивных нежелательных побочных эффектов, в большей степени обусловленных прямым воздействием ионизирующего излучения на стенку пищевода, окружающую опухоль паренхиму легкого и саму опухоль по сравнению со IIА подгруппой и III группой. Достоверных различий в подгруппах ХЛТ по частоте развития лучевых реакций также не было.
Немаловажным показателем, негативно влияющим на эффективность лечения, являлись перерывы в лечении. Показанием для временного прекращения лечения стали нежелательные явления 3-4 степени по критериям NCI CTCAE v3.0 [5]. Больным назначали соответствующее патогенетическое лечение. После купирования острых токсических реакций до 0-1 степени лечение продолжали. Всего перерывы в лечении были необходимы 13 пациентам: 10 больным во II группе (4 - во IIА и 6 - во IIБ подгруппе) и 3 - в III группе. Прерывание лечения было более частым у пациентов с одновременным химиолучевым лечением с ранним началом ДЛТ. Медиана перерыва в лечении для подгруппы IIА составляла 7 дней, для IIБ подгруппы - 10,5 дней, для III группы - 7,3 дней. Основными причинами являлись нейтропения и лейкопения 3-4 степени и возникновение лучевых реакций - эзофагитов, пневмонитов. Сравнение двух независимых групп (II и III) проводилось по методу Манна - Уитни, р=0,271.
Появление неприемлемой токсичности лечения требовало снижения доз цисплатина и этопозида при проведении последующих циклов химиотерапии. Для каждого цитостатического препарата дозу снижали на 20 %. Всего редукция доз потребовалась 7 пациентам (4,4 %). Основными причинами, требующими коррекции доз, были фебрильная нейтропения и тромбоцитопения 3-4 ст. В группе I и II дозы лекарственных препаратов снижали у 1 (подгруппа IА) и 6 (2 - в IIА и 4 - в IIБ подгруппе) пациентов соответственно. В группе III уменьшения доз не проводилось. Повторной редукции не потребовалось ни в одном случае.
Таким образом, при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого требовались чаще перерывы в лечении и редукция доз цитостатических препаратов. Продолжительность перерывов была практически одинаковой во всех трех рассматриваемых IIА, IIБ и III группах пациентов и составляла в среднем 1 неделю.
Выводы
1. Нежелательные побочные эффекты противоопухолевой терапии различной степени тяжести возникли в общем у 42,8 % больных и отмечались в каждой группе. В среднем наименьшее количество нежелательных побочных реакций отмечалось в III группе (ЛТ) - у 8 %, наибольшее - во II группе (ХЛТ) - 72,9 %.
2. При оценке миелосупрессивных нежелательных реакций наблюдаемые различия (p>0,05) в показателях подгрупп обусловлены сравнительно большим токсическим воздействием на костномозговое кроветворение при внутривенном введении цитостатиков в IА подгруппе по сравнению с селективным внутриартериальным введением, когда препарат поступает непосредственно к опухоли (подгруппа IБ), а во IIБ подгруппе - одномоментным, поэтому более агрессивным воздействием препаратов цисплатина, этопозида и лучевой терапии на костномозговое кроветворение по сравнению с IIА подгруппой.
3. Во IIБ подгруппе отмечается тенденция к более частому развитию немиелосупрессивных нежелательных побочных эффектов, в большей степени обусловленных прямым воздействием ионизирующего излучения на стенку пищевода, окружающую опухоль паренхиму легкого и саму опухоль по сравнению со IIА подгруппой и III группой.
4. При одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого требовались чаще перерывы в лечении и редукция доз цитостатических препаратов. При этом продолжительность перерывов была практически одинаковой во всех трех рассматриваемых IIА, IIБ и III группах пациентов и составляла в среднем 1 неделю.
Рецензенты:
Зотов Павел Борисович, д-р мед. наук, профессор, заведующий отделением ОПП РБ, Департамент здравоохранения Тюменской области ГБУ здравоохранения Тюменской области «Областной онкологический диспансер», Тюмень.
Машкин Андрей Михайлович, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой хирургии ФПКиППС ГБОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Министерства
здравоохранения Российской Федерации, г. Тюмень.