Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

MARKERS OF FAILURE OF ADAPTATION IN THE SHARP PERIOD OF THE TRAUMATIC ILLNESS

Lebedeva E.A. 1
1 Rostov state medical university
С целью выявления биомаркёров срыва адаптации в остром периоде травматической болезни при тяжелой сочетанной черепно-мозговой травме проведено обсервационное продольное когортное исследование 66 больных. На основании изучения неспецифических защитно-приспособительных реакций при тяжелой сочетанной черепно-мозговой травме методом дискриминантного анализа установлено, что маркёры срыва адаптации в первые 6 суток и после 6 суток посттравматического периода разные. На 2-е сутки после травмы представляется возможным осуществлять прогноз возможного срыва адаптации в течение первой недели. Прогнозирование возможного срыва адаптации в более поздние сроки реально осуществлять на 7-е сутки после травмы. Связан данный факт с тем, что в срыве адаптационных возможностей организма в первую неделю и в последующие три недели острого посттравматического периода играют роль несколько различные механизмы. Резкое повышение уровня провоспалительных цитокинов в крови, увеличение уровня продуктов перекисного окисления липидов в плазме крови на фоне раннего снижения шиффовых оснований в эритроцитах и скорости свободнорадикальных процессов в организме на 2-е сутки приводили к срыву адаптивных возможностей организма в течение первых 6 суток после травмы. К срыву адаптации в период от 7-х до 28-х суток после травмы причастны высокая продукция провоспалительных цитокинов, неравномерная скорость свободнорадикальных процессов на фоне грубых конформационных нарушений структуры белков мембран клеток, характеризующиеся увеличением уровня внутри- и межмолекулярных сшивок.
The purpose research - identification of markers of failure of adaptation in the sharp period of a traumatic illness at a serious сoncomitant brain injury is conducted observation longitudinal kogortny research of 66 patients. Studying of nonspecific protective and adaptive reactions at a serious сoncomitant brain injury allowed to establish markers of failure of adaptation in the first six days and after six days after a trauma. For the 2nd days after a trauma it is obviously possible to carry out the forecast of possible failure of adaptation within the first week. In later terms really to carry out forecasting of possible failure of adaptation for the 7th days after a trauma. Increase of level pro-inflammatory cytokines in blood, increase in level of products of peroxidation of lipids in blood plasma against early decrease in the shiffovy bases in erythrocytes and the speed of free radical processes in an organism for the 2nd days led to failure of adaptive opportunities of an organism during the first 6 days after a trauma. In adaptation failure from 7 to 28 days after a trauma are involved high production pro-inflammatory cytokines, the uneven speed of free radical processes against rough conformational violations of structure of proteins of membranes of the cages, being characterized increase in level inside - and intermolecular stitchings.
adaptation
markers
the сoncomitant brain injury

Введение

Травма признана Министерством здравоохранения Российской Федерации социально значимым заболеванием [2]. С одной стороны, в России в год получают травму более 10 млн человек [1]. С другой – травма остаётся одной из ведущих причин смертности и инвалидизации населения [9]. Число пострадавших с тяжёлыми множественными и сочетанными травмами остается велико [5].

Известно, что при сочетанных повреждениях «заметно ограничиваются возможности адаптивных (приспособительных) реакций» [8]. Связано это с тем, что сочетанная травма «неизбежно приводит к дезинтеграции на уровне метаболических процессов, повреждая их биомолекулярные алгоритмы» [7]. Имеющиеся в современной литературе данные по адаптивно-приспособительным реакциям в условиях тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмы (ЧМТ) носят разрозненный характер.

Актуальным представляется математическое моделирование течения травматической болезни с определением основных маркёров срыва адаптации.

Цель исследования: Выявить биомаркёры срыва адаптации на основании изучения неспецифических защитно-приспособительных реакций при тяжелой сочетанной ЧМТ.

Материал и методы исследования

Исследование представлено результатами обсервационного продольного когортного исследования 66 больных с тяжелой сочетанной ЧМТ, находившихся на лечении в отделении реаниматологии. Критериями включения в данный этап исследования были: наличие тяжелого повреждения головного мозга с уровнем угнетения сознания, оцениваемым по шкале комы Глазго (ШКГ) не менее 12 баллов; наличие сочетанного повреждения; время поступления в стационар - не более суток после получения травмы. Критериями исключения из проспективного вида исследования являлись наличие беременности и тяжелых хронических заболеваний в стадии декомпенсации, выявляемых в период обследования пациента при поступлении или в процессе сбора анамнеза.

Возраст пациентов был 38,0 (25,0; 48,0) лет. Доля женщин была 21,2% из 66 больных. Тяжесть повреждения по шкале PTS (Polytraumaschlussel) была в пределах 20,5 (17,0; 31,0) балла. Тяжесть состояния по шкале SAPS II (Simplified Acute Physiology Score) составляла 36,0 (31,0; 44,0) балла.

Изучение неспецифических защитно-приспособительных реакций организма на травму включало в себя исследование: состояния цитокинового баланса по уровню провоспалительных (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, TGF-β1) цитокинов в плазме; уровня свободнорадикального окисления в плазме крови методом хемилюминесцентного анализа в системе Н2О2-люминол по 5 основным параметрам: Sm, h, Н, Sm, tga; интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в плазме крови и в эритроцитах по содержанию диеновых коньюгат (ДК), малонового альдегида (МДА) и шиффовых оснований (ШО); состояния антиоксидантной защиты по активности каталазы (Ка) в плазме и эритроцитах, активности супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах, супероксидустраняющей активности (СУА) плазмы и уровню церрулоплазмина (ЦП) в плазме; стабильности структурно-функционального состояния мембран эритроцитов крови по уровню внеэритроцитарного гемоглобина (ВЭГ) и суммарной пероксидазной активности (СПА) в плазме крови; уровня окислительной модификации белков эритроцитов по изменению флуоресценции аминокислотных остатков по следующим показателям: obsh flu - общая флуоресценция, trip flu - триптофановая флуоресценция, golub flu - голубая флуоресценция и shel flu - щелочная флуоресценция.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием статистического пакета STATISTICA 6 (StatSoft Inc., США). Интерпретация результатов осуществлялась согласно руководствам В.П. Боровикова [4] и О.Ю. Ребровой [6].

Анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения проводился с применением критерия Шапиро-Уилка. Качественные данные представлены как абсолютные и относительные частоты (проценты). Описательная статистика количественных признаков представлена в виде центральной тенденции - медианы (Me) и дисперсии - интерквартильного размаха (25 и 75 процентили). В тексте представлено как Ме (LQ; UQ). Сравнение независимых переменных в двух группах осуществлялось непараметрическим методом с применением Манна-Уитни. Математическое моделирование осуществляли методом дискриминантного анализа. По общепринятым в медико-биологических исследованиях правилам критерием значимости при статистических расчётах в данной работе являлось значение показателя вероятности ошибки, или вероятности принятия ошибочной гипотезы (р), ­ не более 5%, то есть р≤0,05 [4; 6].

Результаты исследования и их обсуждение

Согласно выработанной ранее [3] концепции адаптационного течения болезни данные исследования были сгруппированы в дальнейшем в три группы пациентов: 1) умершие до 7 суток, 2) умершие в срок от 7 до 28 суток, и 3) выжившие в течение 28 суток наблюдения. Анализ данных проводился согласно данной группировке. В зависимости от последующего варианта течения травматической болезни группы получили соответствующие характеристики и названия (табл. 1): I группа – ранняя дизадаптация; II группа – отсроченная дизадаптация; III группа – относительная адаптация.

Таблица 1

Возрастные и половые характеристики по группам сравнения

Характеристика

пациентов

Группы исследования

Значимость различий между группами

I (n=16)

II (n=10)

III (n=40)

Возраст (лет)

32,0 (26,0; 48,0)

38,0 (25,0; 56,0)

40,0 (25,0; 46,5)

0,83

Число женщин и их доля от числа человек в данной группе

3 (18,75%)

2 (20,00%)

9 (22,5%)

0,94

Для прогнозирования течения травматической болезни недостаточно владеть информацией о тяжести полученных повреждений или тяжести состояния при поступлении в стационар. Необходимо оценивать биохимические нарушения неспецифических защитно-приспособительных реакций, возникающих в результате полученной травмы и индивидуальной реакции организма.

Полученные ниже качественные результаты показали возможность использования значений биохимических показателей неспецифических защитно-приспособительных реакций для моделирования прогноза исхода в зависимости от стадий травматической болезни. Так, было выявлено, что на 2-е сутки после травмы можно осуществить прогноз течения травматический болезни в первые 6 суток после травмы.

Данная модель была построена с использованием следующих показателей (табл. 2).

Таблица 2

Сила влияния и значимость ряда показателей на классификацию по вариантам течения травматической болезни на 2-е сутки (дискриминантный метод)

 

Стандартизированные коэффициенты

p-уровень

ФНО-α

0,52

0,003

ИЛ-6

0,86

<0,001

h

-0,56

0,008

ДК пл.

0,55

0,024

МДА пл.

0,89

<0,001

ШО эр.

-0,63

<0,001

ШО пл.

0,54

<0,001

Использование биомаркёра, включающего приведенные выше показатели, позволяла производить 100%-ную классификацию больных по двум группам (табл. 3 и рис. 1): I-я – умершие в первые 6 суток после травмы; II-я – выжившие после 6 суток.

Таблица 3

Матрица классификаций по вариантам течения травматической болезни на 2‑е сутки

 

Процент

II группа

I группа

II группа

100

48

0

I группа

100

0

11

Всего

100

48

11

Строки: наблюдаемые классы. Столбцы: предсказанные классы

Рис. 1. Группирование больных по двум группам в зависимости от исхода в первые 6 суток после травмы. Средняя каноническая переменная для I группы равна -5,19, для II равна 1,19

Для расчета вероятности развития срыва адаптации у конкретного больного значения его индивидуальных показателей, входящих в модель, необходимо умножить на соответствующее значение коэффициента как для первого, так и для второго столбца (табл. 4).

Таблица 4

Функции классификаций по вариантам течения травматической болезни на 2‑е сутки

 

Коэффициенты, показывающие сохранение систем адаптации

Коэффициенты, показывающие срыв систем адаптации

ФНО-α

1,472

2,016

ИЛ-6

0,142

0,207

h

5,942

5,095

ДК пл.

-5,152

-3,990

МДА пл.

3,220

4,472

ШО эр.

7,069

4,363

ШО пл.

3,132

4,739

Константа

-263,535

-305,846

Затем следует найти общую сумму всех полученных значений. Пример вычисления значения показан при использовании коэффициентов первого столбца: Значение = 1,472 * ФНО-α + 0,142 * ИЛ-6 + 5,942 * h - 5,152 * ДК пл. + 3,220 * МДА пл. + 7,069 * ШО эр. + 3,132 * ШО пл. - 263,535.

Затем, необходимо сравнить полученные свободные члены уравнения. Наибольшее значение в одном из столбцов характеризует функционирование систем неспецифической защиты: на уровне адаптивном (при наибольшем значении в первом столбце) и дизадаптивном (при наибольшем значении во втором столбце). Диагностическая чувствительность прогностической модели составила 96,4%, специфичность – 93,8%. Пример расчета представлен на рис. 2.

Рис. 2. Автоматизированный расчет биомаркера срыва адаптации в первые 6 суток после травмы

Характерно, что включение в данную матрицу признаков, характеризующих тяжесть повреждений и/или тяжесть состояния, к изменению модели не приводили.

Резкое повышение уровня провоспалительных цитокинов в крови, рост активности продуктов ПОЛ как в клетке, так и в плазме крови на фоне сниженной активности свободнорадикальных процессов (СРП) в организме на 2-е сутки приводили к срыву адаптационных возможностей организма в течение первых 6 суток после травмы.

Было определено, что биомаркёр срыва адаптации после 6-ти суток посттравматического периода включает в себя несколько иные показатели неспецифической защиты (табл. 5).

Таблица 5

Сила влияния и значимость ряда показателей на классификацию по вариантам течения травматической болезни на 7-е сутки (дискриминантный метод)

 

Стандартизированные коэффициенты

p-уровень

ФНО-α

0,79

<0,001

ИЛ-1

0,56

0,005

h

0,67

0,005

Н

-0,79

0,001

Golub flu

-0,89

<0,001

Высокие уровни провоспалительных цитокинов на фоне неравномерной скорости СРП и увеличение уровня внутри- и межмолекулярных сшивок в белках мембран клеток приводили к срыву адаптации в течение 7-28 суток после травмы.

Использование биомаркёра, включающего приведенные выше показатели, позволяла производить с точностью до 95,2% классификацию больных по двум группам (табл. 6 и рис. 3): II – умершие с 7-х по 28-е сутки после травмы; III – выжившие с 7-х по 28-е сутки после травмы.

Таблица 6

Матрица классификаций по вариантам течения травматической болезни на 7-е сутки (дискриминантный метод)

 

Процент

III группа

II группа

III группа

100

32

0

II группа

80

2

8

Всего

95,2

34

8

Строки: наблюдаемые классы. Столбцы: предсказанные классы

Рис. 3. Группирование больных по двум группам в зависимости от исхода после 6 суток после травмы. Средняя каноническая переменная для II группы равна 2,74, для III равна -0,86

Расчет необходимо производить аналогично схеме, приведенной выше. Коэффициенты, на которые необходимо умножить соответствующие значения показателей, представлены в табл. 7.

Таблица 7

Функции классификаций по вариантам течения травматической болезни на 7‑е сутки

 

Коэффициенты, показывающие сохранение систем адаптации

Коэффициенты, показывающие срыв систем адаптации

ФНО-α

0,0951

0,5268

ИЛ-1

0,0973

0,1953

h

0,6423

0,9517

Н

1,1596

0,7972

Golub flu

215,9194

108,8742

Константа

-75,1054

-71,1494

Пример вычисления значения показан при использовании коэффициента первого столбца: Значение = 0,0951 * ФНО-α + 0,0973 * ИЛ-1 + 0,6423 * h - 1,1596 * Н + 215,9194 * Golub flu - 75,1054.

Полученные значения уравнений сравнивают. Наибольшее значение в одном из столбцов характеризует функционирование систем неспецифической защиты: на уровне адаптивном (при наибольшем значении в первом столбце) и дизадаптивном (при наибольшем значении во втором столбце).

Диагностическая чувствительность прогностической модели составила 100%, специфичность – 94,12%.

Пример расчета представлен на рис. 4.

Рис. 4. Автоматизированный расчет биомаркера срыва адаптации с 7-х по 28-е сутки после травмы

Заключение. Маркёры срыва адаптации в первые 6 суток и после 6 суток посттравматического периода разные. На 2-е сутки после травмы представляется возможным осуществлять прогноз возможного срыва адаптации в течение первых 6 дней после травмы. Прогнозирование возможного срыва адаптации в более поздние сроки реально осуществлять на 7-е сутки после травмы. Связан данный факт с тем, что в срыве адаптационных возможностей организма в первую неделю и в последующие три недели острого посттравматического периода играют роль несколько различные механизмы. Резкое повышение уровня провоспалительных цитокинов в крови (ФНО‑α и ИЛ-6), увеличение уровня продуктов ПОЛ в плазме крови (ДК, МДА и ШО) на фоне раннего снижения ШО в эритроцитах и скорости СРП (h) в организме на 2-е сутки приводили к срыву адаптивных возможностей организма в течение первых 6 суток после травмы. К срыву адаптации в период от 7-х до 28-х суток после травмы причастны высокая продукция провоспалительных цитокинов (ФНО‑α и ИЛ-1β), неравномерная скорость метаболических и СРП на фоне грубых конформационных нарушений структуры белка, характеризующиеся увеличением уровня внутри- и межмолекулярных сшивок в мембранах клеток.

Рецензенты:

Шаршов Федор Геннадьевич, д.м.н., заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии ГБУ РО «Областная детская больница», г. Ростов-на-Дону.

Женило Владимир Михайлович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии № 1 ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет МЗ РФ», г. Ростов-на-Дону.