Введение. Наряду с традиционными факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как артериальная гипертония, сахарный диабет, курение, гиперхолистеринемия и некоторыми другими, на сегодняшний момент активно изучаются новые факторы прогрессирования атеросклероза. В последнее время гомоцистеин рассматривается как один из кандидатов на роль промотора атеросклеротического процесса. Нарушение его обмена вызывает повреждение эндотелиального монослоя сосудистой стенки, запуская процесс атерогенеза [1; 3]. В ряде исследований показано, что уровень гомоцистеина является одним из модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенный уровень гомоцистеина рассматривается как фактор риска тромботических осложнений у лиц молодого возраста [1] и является прогностическим маркером высокого риска смертности больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [5; 6].
Существует ряд работ, свидетельствующих о повышении уровня гомоцистеина у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) по сравнению с общей популяцией, а также о связи гипергомоцистеинемии с сердечно-сосудистыми заболеваниями и артериальными тромбозами у этих больных [2]. Тромботические осложнения, по данным различных авторов, встречаются у 29–55 % пациентов СКВ [2; 4]. Наиболее частой локализацией артериальных тромбозов являются церебральные сосуды (50 %) и коронарные артерии (23 %). Антифосфолипидным антителам отводится доминирующая роль в развитии сосудистых нарушений при СКВ [7]. Определение гомоцистеина у пациентов с СКВ имеет не только научный, но и практический интерес в связи с возможностью коррекции гипергомоцистеинемии путем назначением фолиевой кислоты в комбинации с витаминами В6 и В12. Назначение витаминотерапии у большинства пациентов приводит к нормализации уровня гомоцистеина, что способствует устранению дополнительного фактора риска тромбозов в этих больных [3].
Цель исследования – уточнить информативность определения общего гомоцистеина сыворотки крови у больных системной красной волчанкой в отношении развития у них атеросклеротического процесса.
Материалы и методы. В исследование включено 80 больных с диагнозом СКВ, находившихся на стационарном лечении в ревматологическом отделении ГБУЗ “Оренбургская областная клиническая больница”. Диагноз СКВ выставлялся с учетом диагностических критериев Насоновой В. А. (1972 г.) и Американской коллегии ревматологов (ACR, 1982, 1997 гг.). В исследовании приняли участие 74 женщины (92,5 %) и 6 мужчин (7,5 %). Возраст больных колебался от 18 до 64 лет (средний возраст 40,7±11,9 лет), длительность заболевания – от 6 месяцев до 33 лет (средняя длительность 8,9±7,5 лет). У 39 пациентов отмечалось первично-хроническое течение болезни (48,8 %), у 40 – подострое (50 %) и у одного – острое (1,2 %). Активность заболевания оценивалась по шкалах SLAM и SLEDAI-K2, индекс повреждения – по шкале SLICC/ACR. Активность заболевания по шкале SLEDAI-K2 составила 20,1±7,5 баллов, по шкале SLAM – 9,23±3,39 баллов, индекс повреждения – 2 [1;4] балла.
Для выявления патологических изменений сердца, помимо клинических методов исследования, проводили ЭКГ покоя, эхокардиографию с допплером с оценкой систоло-диастолической функции левого желудочка, УЗИ сонных артерий с определением толщины комплекса intima-media сонных артерий, исследовали липидный спектр сыворотки крови. Всем больным мы определяли уровень гомоцистеина в сыворотке крови при поступлении в стационар методом иммуноферментного анализа с использованием реактивов фирмы «Axis-Shield» (Норвегия). Верхней границей содержания гомоцистеина в плазме крови принято считать 12 мкмоль/л. По степени выраженности гипергомоцистеинемию условно делят на лёгкую (уровень гомоцистеина 12–30 мкмоль/л), умеренную (31–100 мкмоль/л) и тяжелую (более 100 мкмоль/л) [4].
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ “IBM SPPS Statistics, version 20.0”. В случае если распределение изучаемых параметров отличалось от нормального, полученные результаты представляли в виде медианы с интерквартильным размахом ([25-й – 75-й] процентили). Корреляционный анализ проводили по методу Спирмена. Различия считали достоверными при p < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
У всех наших пациентов мы исследовали содержание гомоцистеина в сыворотке крови. Хотя медиана его уровня у больных была в пределах нормальных значений (10,08 [8,71; 14,59] мкмоль/л), у 37 из них (46,3 %) значение гомоцистеина превышало норму, причем у 28 из них (75,7 %) гипергомоцистеинемия была легкой (16,56 ± 3,89 мкмоль/л, минимум – 12,14 мкмоль/л, максимум – 26,74 мкмоль/л), а у 9 (24,3 %) – умеренной (38,5 [32,09; 51,67] мкмоль/л, минимум – 31,37 мкмоль/л, максимум – 81,98 мкмоль/л). В контрольной группе (n=30), сопоставимой по полу и возрасту с опытной, уровень гомоцистеина составил 8,25 ± 2,73 мкмоль/л. Мы получили значимые различия по уровню гомоцистеина в опытной и контрольной группах (p=0,0001).
У 16 (43,3 %) наших пациентов с повышенным уровнем гомоцистеина мы выявили атеросклероз аорты по данным эхокардиографического исследования, из них легкая гипергомоцистеинемия определялась у 11 больных, а умеренная – у 5. У остальных пациентов (21 человек), имеющих гипергомоцистеинемию без признаков атеросклероза, мы попытались выявить ее причины. По данным литературы, наиболее частыми причинами повышения гомоцистеина являются курение и тромботические осложнения [5]. Так, у 4 пациентов были достоверные признаки антифосфолипидного синдрома (АФС) (всего в нашем исследовании было 15 пациентов с АФС), а именно тромбозы, привычное невынашивание беременности в сочетании с повышением лабораторных маркеров АФС (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт). Еще у 3 больных присутствовали лишь изолированные тромбозы сосудов нижних конечностей. 6 пациентов с гипергомоцистеинемией курили. У остальных 8 больных с гипергомоцистеинемией выявить ее причину нам не удалось. Можно предположить, что ее причиной являлась генетическая мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы и цистатион-β-синтетазы [2]. Также гипергомоцистеинемия у них может быть обусловлена алиментарными причинами – дефицитом в пище фолатов и витаминов группы В [5].
Наиболее выраженные корреляционные связи оказались между уровнем гомоцистеина и толщиной корня аорты (r=0,283; p=0,0001), массой миокарда левого желудочка (r=0,256; p=0,001) и систолическим артериальным давлением (r=0,262; p=0,001). Среди всех показателей липидного спектра гомоцистеин коррелировал только с уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (r=0,351 p=0,004). Также мы выявили зависимость между уровнем гомоцистеина и показателями диастолической функции ЛЖ, а именно положительная корреляционная зависимость с временем изоволюметрического расслабления (IVRT) (r=0,251; p=0,001) и отрицательная – с отношением Е/А(mitr.) (отношение скорости раннего диастолического наполнения к скорости кровотока во время систолы предсердий) (r=-0,181; p=0,020). Кроме того, корреляционные зависимости выявлены между уровнем гомоцистеина и активностью основного заболевания по шкале SLAM (r=0,258; p=0,004). Максимальное в нашем исследовании повышение гомоцистеина до 81,98 мкмоль/л было выявлено у пациентки (46 лет), у которой мы диагностировали атеросклероз по результатам эхокардиографического исследования и УЗИ сонных артерий, также у нее был определенный АФС.
В связи с выявленной нами корреляционной зависимостью между уровнем гомоцистеина и показателями диастолической функции (IVRT, Е/А(mitr.)), мы отдельно изучили содержание гомоцистеина у пациентов с дисфункцией левого желудочка (n=26) (рис. 1, 2).
Рисунок 1. Корреляционная зависимость между гомоцистеином и IVRT у пациентов с СКВ
Рисунок 2. Корреляционная зависимость между гомоцистеином и отношением Е/А(mitr.) у пациентов с СКВ
Мы выявили достоверные различия между уровнем гомоцистеина в группах пациентов с сохраненной и нарушенной функцией левого желудочка (p=0,016). Также достоверно чаще у пациентов с дисфункцией левого желудочка наблюдалась гипергомоцистеинемия (p=0,034, расчет точного критерия Фишера) по сравнению с пациентами с нормальной его функцией. Как видно из таблицы 1, у всех пациентов со «псевдонормальным» типом дисфункции левого желудочка наблюдалось повышение гомоцистеина. Также у обеих пациенток со смешанной систоло-диастолической дисфункцией ЛЖ наблюдалась умеренная гипергомоцистеинемия. Что примечательно, у обеих этих пациенток присутствовала ишемическая болезнь сердца (инфаркт миокарда в молодом возрасте (40 и 42 года)).
Таблица 1. Гомоцистеин у больных СКВ с дисфункцией ЛЖ
|
Пациенты |
Гомоцистеин, мкмоль/л Me [Q25;Q75] |
Кол-во больных с гипергомоцистеинемией (%) |
|
С сохраненной функцией ЛЖ (n=54) |
10,08 [9,21; 15,21]* |
20 (37,04%)** |
|
С дисфункцией ЛЖ (n=26): |
13,86 [10,10; 22,79]* |
16 (61,54%)** |
|
по модели “аномальной” релаксации (n=22) |
13,04 [9,86; 18,55] |
12 (54,55%) |
|
по “псевдонормальному” типу (n=2) |
81,98 |
2 (100%) |
|
12,61 |
||
|
cо смешанной систоло-диастолической дисфункцией (n=2) |
44,17 |
2 (100%) |
|
43,26 |
Примечание: достоверность различий определялась с помощью подсчета U-критерия Манна – Уитни.* р=0,016; ** р=0,034.
Также мы выявили повышение гомоцистеина у 18 пациентов (из 34) с артериальной гипертонией (рис. 3 и табл. 2).
Рисунок 3. Корреляционная зависимость между уровнем гомоцистеина и систолическим АД у пациентов с СКВ
Таблица 2. Гомоцистеин у больных СКВ с артериальной гипертонией
|
Пациенты |
Гомоцистеин, мкмоль/л Me [Q25;Q75] |
Кол-во больных с гипергомоцистеинемией (%) |
|
С нормальным АД (n=46) |
10,06 [8,9; 16,44]* |
17 (36,96%) |
|
С артериальной гипертонией (n=34) |
11,65 [9,34; 18,55]* |
18 (52,94%) |
Примечание: достоверность различий определялась с помощью подсчета U-критерия Манна – Уитни. * р=0,032.
Мы получили достоверные различия между уровнями гомоцистеина в исследуемых группах (p=0,032).
Выводы
Таким образом, примерно у половины больных СКВ с атеросклерозом отмечалось повышение уровня общего гомоцистеина, который, кроме того, коррелировал с холестерином липопротеидов низкой плотности. У 8,8 % больных СКВ без атеросклероза гипергомоцистеинемия сочеталась с тромбозами (у 4 пациентов был определенный антифосфолипидный синдром, у 3 – изолированные тромбозы).
У больных с дисфункцией левого желудочка уровень гомоцистеина был достоверно выше (и коррелировал с показателями E/А(mitr.) и IVRT), чем у больных с его сохраненной функцией.
Повышение уровня гомоцистеина у больных СКВ может свидетельствовать о нарушении диастолической функции левого желудочка. Максимальное повышение гомоцистеина наблюдается на фоне сочетания атеросклеротического процесса и антифосфолипидного синдрома.
Рецензенты:
Сайфутдинов Р. И., д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии и эндокринологии ГБОУ ВПО ОрГМА МЗ РФ, г. Оренбург.
Кайсаров Г. А., д-р мед. наук, профессор кафедры факультетской терапии и эндокринологии ГБОУ ВПО ОрГМА МЗ РФ, г. Оренбург.