Введение
На сегодняшний день артериальная гипертензия (АГ) и фибрилляция предсердий (ФП) являются часто встречающимися в клинической практике сердечно-сосудистыми заболеваниями, распространенность которых продолжает неуклонно расти во всем мире в связи со старением населения планеты. При этом гипертоническая болезнь признается основным фактором риска развития ФП [3, 10].
Согласно современным представлениям, именно, структурное ремоделирование левого предсердия (ЛП) определено в качестве ключевого механизма для возникновения и поддержания ФП, где интерстициальный фиброз может являться доминирующим фактором, а воспаление выступать в качестве модификатора [2]. Важно отметить, что именно расширение левого предсердия - важный шаг в прогрессировании гипертонии к фибрилляции предсердий.
В ряде исследований были предприняты попытки изучить гистопатологический субстрат при различных формах фибрилляции предсердий [8, 9]. Л. Б. Митрофанова и соавт. выявили при разных формах фибрилляции предсердий признаки хронического воспаления миокарда, результатом которого являлся фиброз, причем более выраженный интерстициальный фиброз наблюдался при перманентной ФП, что подтверждает предположения о фиброзе как основном субстрате аритмии [1].
К сожалению, возможности проведения предсердной биопсии в клинической практике весьма ограничены, так как требуют значительного мастерства и часто приводят к осложнениям. В этой связи неинвазивная и атравматичная оценка степени структурного ремоделирования левого предсердия с помощью сывороточных маркеров, играет важную роль для стратификации рисков возникновения и поддержания аритмии.
Вышеприведенные данные определили цель исследования.
Цель работы: изучить сывороточные показатели фиброза миокарда у пациентов с фибрилляцией предсердий различной формы и генеза («идиопатической» фибрилляцией предсердий, фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонии) и сравнить их с изолированной артериальной гипертонией.
Материалы и методы исследования
В исследование было включено 87 пациентов. Из них 45 человек - основная группа - были с фибрилляцией предсердий различной этиологии (15 человек с «идиопатической» ФП и 30 человек с ФП на фоне АГ), 42 пациента вошли в группу сравнения (пациенты с изолированной АГ (30 человек) и практически здоровые (12 человек). В группу с «идиопатической» ФП включались пациенты с документированной ФП, но без признаков артериальной гипертензии, ИБС, сердечной недостаточности, сахарного диабета, тиреотоксикоза. Среди больных с ФП - 35 пациентов имели персистирующую форму, 10 - хроническую. Средний возраст пациентов основной группы составил 54,5±5,6 года, среди них - 19 женщин (42 %) и 26 мужчин (58 %). У пациентов группы сравнения средний возраст составил 52,2±6,7года, из них - 18 женщин (43 %) и 24 мужчины (57 %). Обе группы были сопоставимы по гендерному распределению (критерий Фишера, р= 0,56) и возрасту (U-критерий, р= 0,16).
Критериями исключения из исследования стали: возраст старше 70 лет; заболевания печени, ХБП, пневмофиброз и тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, злокачественные опухоли, диффузные заболевания соединительной ткани, пациенты с установленным кардиостимулятором, кардиовертером-дефибриллятором, ИБС; кардиомиопатии; клапанные пороки сердца; острый миокардит; перикардит; нарушение функции щитовидной железы; больные с недостаточностью кровообращения более II ф. к. NYHA (IIА стадии по классификации Стражеско Н. Д. и Василенко В. Х., 1935) и фракцией выброса левого желудочка менее 45 %; сахарный диабет; острые воспалительные заболевания или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение 2-х недель до включения в исследование.
Всем больным проводилось общеклиническое обследование, эхокардиография с расширенной оценкой параметров левого предсердия, холтеровского мониторирования ЭКГ с оценкой вариабельности сердечного ритма, длительное мониторирование АД, а также определение сывороточных маркеров кардиального фиброза.
В качестве показателей кардиофиброза использовали количественное определение матриксной металлопротеиназы - 9 (ММП-9), тканевого ингибитора металлопротеиназ - 1 (ТИМП-1) и С-концевого пропептида проколлагена I типа (РICP) в сыворотке крови. Забор крови проводился в стерильных условиях по стандартным методикам. Образцы крови немедленно центрифугировались, плазма замораживалась при температуре -20 °C. Хранение плазмы при температурном режиме -20-70 °C продолжалось не более 6 месяцев.
Уровни ММП-9, ТИМП-1, PICP в крови измеряли, используя энзимные иммунологические тест-системы. Определение PICP проводилось с использованием диагностического набора «Metra CIPC EIA Kit» (Quidel Corporation, США) методом иммуноферментного анализа. Для оценки уровня ММП-9 применяли набор реагентов «Human MMP-9 ELISA» (Bender MedSystems, Австрия). Уровень ТИМП-1 определяли с помощью набора реагентов «Human TIMP-1 ELISA» (Bender MedSystems, Австрия).
Полученные результаты обрабатывались статистически с помощью компьютерной программы Statistica 6.1. Количественные признаки с нормальным распределением представлены как М±σ (среднее ± стандартное отклонение), с ненормальным распределением в виде медианы и интерквартильного размаха Me [25; 75]. Для выявления существующих различий по порядковым признакам использовали непараметрический критерий Манна - Уитни. Корреляционный анализ проводили с использованием критерия R Спирмана для количественных значений. При р<0,05 различия считались статистически значимыми. Дизайн исследования представлен открытым контролируемым исследованием.
Результаты и их обсуждение
Исследовались сывороточные показатели фиброза у больных с «идиопатической» ФП, ФП на фоне АГ, а также АГ без НРС и практически здоровых (таб. 1).
Таблица 1
Показатели фиброза у пациентов с «идиопатической» ФП, ФП на фоне АГ, АГ без нарушения ритма и практически здоровых
Показатель |
Основная группа |
Группы сравнения |
р1-4 р2-4 р3-4 |
р1-2 р1-3 р2-3
|
||
и ФП (n=15) |
ФП + АГ (n=30) |
АГ (n=30) |
Здоровые (n=12) |
|||
1 группа |
2 группа |
3 группа |
4 группа |
|
|
|
ММП-9 нг/мл |
21,9 [19,9; 24,5] |
22 [18,1; 24,1] |
22,2 [20,2; 24,4] |
23,1 [22,1; 24,1] |
0,57 0,35 0,57
|
0,74 1,0 0,55 |
ТИМП -1, нг/мл |
518 [500; 547]
|
493 [409; 774]
|
537 [485; 572]
|
528 [410; 543 ] |
0,71 0,4 0,13 |
0,74 0,44 0,64 |
СICP, нг/мл |
84 [53; 102]
|
131 [65; 218]
|
125 [66; 172]
|
51 [37; 79]
|
0,01 0,001 0,0005
|
0,01 0,001 0,74
|
Примечание: р - критерий Манна - Уитни
Выявлено, что группы с «идиопатической» ФП, ФП на фоне АГ и изолированной АГ достоверно отличались от практически здоровых только по уровню PICP (р=0,01; р=0,001 и р=0,0005 соответственно). При этом его концентрация в крови в группах с патологией была значимо выше, чем у практически здоровых (51 [37; 79] нг/мл). Наибольшая концентрация PICP в сыворотке крови определялась при ФП на фоне АГ 131 [65; 218] нг/мл, но без достоверных отличий от его значений при изолированной АГ 125 [66; 172] нг/мл. У пациентов с идиопатической ФП уровень PICP (84 [53; 102] нг/мл) был достоверно ниже, чем в группах с АГ.
При сравнительной оценке показателей фиброза между когортой пациентов с артериальной гипертензией (изолированной АГ и АГ с ФП) и без нее («идиопатическая» ФП и практически здоровые) выявлены более высокие показатели PICP в первой группе (130 [65; 187] нг/мл), чем у пациентов с «идиопатической» ФП 84 [52,8; 102] нг/мл (р=0,001) и практически здоровых 51 [37,2; 79,2] нг/мл (р=0,0002).
У обследуемых пациентов не получено достоверных различий между группами в концентрации ММП-9: 21,9 [19,9; 24,5] нг/мл при «идиопатической» ФП; 22 [18,1; 24,1], нг/мл при ФП на фоне АГ; 22,2 [20,2; 24,4], нг/мл при изолированной АГ (р>0,5), и по значению ТИМП-1: 518 [500; 547], нг/мл при «идиопатической» ФП; 493 [409; 774], нг/мл при ФП на фоне АГ; 537 [485; 572], нг/мл при изолированной АГ (р>0,5).
Таким образом, у пациентов с фибрилляцией предсердий повышается уровень PICP, при этом в большей степени при сочетании аритмии с АГ. Значения ТИМП-1 и ММП-9 при наличии ФП или АГ без НРС не отличаются от значений практически здоровых.
Таким образом, повышение уровня PICP при «идиопатической» ФП в сравнении со здоровыми пациентами, позволяет нам предположить возможную взаимосвязь данного маркера именно с наличием ФП. Однако наличие более высоких значений PICP при артериальной гипертензии, даже вне зависимости от наличия ФП, указывает на значительное влияние и самой АГ на уровень PICP. Надо отметить, что ассоциация PICP с кардиальным фиброзом более изучена при гипертонической болезни и представлена в виде аномального повышения уровня PICP в крови при изолированной АГ, что подтверждается рядом исследований [4, 7]. В литературе имеются описания наличия фиброза и воспаления в тканях предсердий при «изолированной» ФП [14], но работ по изучению PICP при «идиопатической» ФП нам не встретилось.
В нашем исследовании была установлена зависимость концентрации маркеров фиброза от формы ФП. При перманентной ФП в сравнении с рецидивирующими формами аритмии выявлены более низкие значения ТИМП-1 (521 [473; 712] нг/мл против 418 [347; 524] нг/мл, р=0,04) и, наоборот, значительно более высокие концентрации PICP (85 [54; 151] нг/мл против 182 [120; 282] нг/мл, р=0,01). В сравнение же с практически здоровыми пациентами явным было лишь увеличение уровня PICP при рецидивирующей и в еще большей степени - при перманентной ФП. Маркеры воспаления имели лишь тенденцию к повышению при перманентной ФП, без достоверной значимости. Концентрация ММП-9 не зависела от формы (табл. 2).
Таблица 2
Показатели фиброза и воспаления у пациентов с различной формой ФП
Показатель
|
Рецидивирующая ФП n=35 |
Перманентная ФП n=10 |
Практически здоровые n=12 |
Р1-2 Р1-3 Р2-3 |
|
1 группа |
2 группа |
3 группа |
|
ММП-9 нг/мл |
22,0 [19,1; 24,1] |
20,5 [16,1; 24,5] |
23,1 [22,1; 24,1]
|
0,73 0,36 0,56 |
ТИМП-1, нг/мл |
520,5 [473; 712] |
418,0 [346,7; 523,5]
|
527,8 [410; 542,8 ] |
0,04 0,21 0,33 |
РICP, нг/мл |
85,2 [54; 151]
|
182,4 [120; 282]
|
51,0 [37,2; 79,2]
|
0,01 0,003 0,002 |
Примечание: р - критерий Манна -Уитни.
Таким образом, перманентная ФП ассоциирована с повышением уровня РICP и снижением концентрации ТИМП-1. Концентрация ММП-9 не зависит от формы ФП.
Литературные данные относительно уровней маркеров фиброза при разных формах ФП достаточно противоречивы. Так, в исследовании Kallergis E. M., Manios E. G. и соавт., повышение PICP при перманентной форме ФП сопровождалось не снижением, а повышением ТИМП-1 [5]. Хотя более высокие уровни металлопротеиназ - особенно ММР-9 и ММР-3 не являлись независимыми предикторами заболеваемости ФП, но при этом были значительно увеличены у пациентов с постоянной ФП [6]. Возможно, на концентрации металлопротеиназ и их тканевые ингибиторы оказывают влияние другие факторы, что требует проведения дальнейших исследований.
Выводы
- Фибрилляция предсердий сопровождается изменением уровня сывороточных маркеров фиброза, а именно - С-терминального пропептида проколлагена I типа. Его концентрация повышается при «идиопатической» ФП и, в большей степени, при сочетании аритмии с артериальной гипертензией.
- Концентрация маркеров фиброза зависит от формы ФП: уровень С-терминального пропептида проколлагена I типа повышается при рецидивирующей и перманентной формах, причем с более высокими значениями при постоянной форме.
Рецензенты:
Хлынова Ольга Витальевна, д-р мед. наук, профессор кафедры госпитальной терапии № 1 ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера Минздравсоцразвития России, г. Пермь.
Агафонов Александр Валерьевич, д-р мед. наук, профессор кафедры госпитальной терапии № 1 ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера Минздравсоцразвития России, г. Пермь.