Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ РЕПРОДУКТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У ЖЕНЩИН С АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ

Купина А.Д. 1 Петров Ю.А. 1 Шаталов А.Е. 1
1 ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ
Аутоиммунный тиреоидит является хроническим органоспецифичным аутоиммунным заболеванием, приводящим к развитию первичного гипотиреоза. Аутоиммунные антитиреоидные антитела обнаруживаются у 5-26% женщин репродуктивного возраста и у 13-20% беременных. По данным статистики, у 5% населения зарегистрирован диагноз тиреоидит Хашимото, причем в 10-20 раз чаще данному заболеванию подвержены женщины. Аутоиммунный тиреоидит представляет собой генетически детерминированное заболевание, которое манифестирует под воздействием неблагоприятных факторов (частые респираторные вирусные инфекции, очаги хронических инфекций в ЛОР-органах, бесконтрольное применение препаратов йода, гормональных средств, избыточная инсоляция). Нарушение баланса тиреоидных гормонов изменяет регуляторные механизмы в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, что сопровождается развитием у пациенток гиперэстрогенемии, гиперпролактинемии, гипопрогестеронемии, а также снижением ФСГ и ЛГ. Гормональный дисбаланс приводит к возникновению нарушений менструального цикла, ановуляторным циклам, поликистозной трансформации яичников, ожирению, опухолям матки и молочных желез, эндометриозу, более частым воспалительным заболеваниям придатков матки. Беременность и роды у больных аутоиммунным тиреоидитом чаще осложняются угрозой прерывания, плацентарной недостаточностью, преждевременным излитием околоплодных вод и гипоксией плода, чем у женщин без патологии щитовидной железы.
аутоиммунный тиреоидит
тиреоидит хашимото
синдром поликистозных яичников
нарушение менструального цикла
бесплодие
гиперпролактинемия
гипопрогестеронемия
1. Рудницкий Л.В. Заболевания щитовидной железы: лечение и профилактика. СПб: Питер, 2009. С. 62-78, 84-88.
2. Чепурина А.А. К 100-летию первого описания аутоиммунного тиреоидита Хакару Хашимото // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2012. № 2. С. 7-8.
3. Бобырева Л.Е., Муравлева О.В., Городинская Е.Ю. Аутоиммунный тиреоидит: особенности клинического течения и принципы дифференцированной терапии // Международный эндокринологический журнал. 2014. № 1 (57). С. 17-24.
4. Никонова Л.В., Давыдчик Э.В., Тишковский С.В., Гадомская В.И. Заболевания щитовидной железы и беременность. Часть I. аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз, тиреотоксикоз при беременности: современные принципы диагностики и лечения // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2016. № 1 (53). С. 82-87.
5. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы: руководство. 3-е изд. СПб: Питер, 2006. С. 109-125.
6. Кумар В., Аббас А.К., Фаусто Н., Астер Дж. К. Основы патологии заболеваний по Роббинсу и Котрану, пер. с англ. Е.А. Коган, Р.А. Серова, Е.А. [и др.]. Т. 3. М.: Логосфера, 2016. С. 1254-1257.
7. Staii A., Mirocha S., Todorova-Koteva K., Glinberg S., Jaume J.C. Hashimoto thyroiditis is more frequent than expected when diagnosed by cytology which uncovers a pre-clinical state. Thyroid Research. 2010. Vol.3. no.1. P.11.
8. Климов В.С., Абатурова Л.О., Любимая Д.Р. Нарушение репродуктивной функции при патологии щитовидной железы // Молодой ученый. 2017. № 14.2. С. 22-25.
9. Василиади Г.К. Проблемные вопросы аутоиммунного тиреоидита // Вестник новых медицинских технологий. 2012. № 3. С. 137-139.
10. Никонова С.И., Ордиянц И.М., Плаксива Н.Д., Семятов С.М., Паршин B.C., Беляева Т.И. Особенности клинического течения гинекологических заболеваний у женщин, страдающих аутоиммунным тиреоидитом // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2002. № 1. C. 82-87.
11. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. С. 338-345, 366-368.
12. Katja Zalete, Simona Gaberšček Hashimoto's Thyroiditis: From Genes to the Disease. Current Genomics. 2011. Vol. 12. no. 8. P. 576–588.
13. Максимова Ю.В., Свечникова Е.В., Максимов В.Н., Лыкова С.Г. Полиморфизм 49 A/G гена CTLA4 и атопический дерматит // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2015. № 1. С. 99-102.
14. Chaker L., Bianco A.C., Jonklaas J., Peeters R.P. Hypothyroidism. Lancet. 2017. Vol. 390. no. 10101. P. 1550-1562.
15. Sofie Bliddal, Claus Henrik Nielsen, Ulla Feldt-Rasmussen Recent advances in understanding autoimmune thyroid disease: the tallest tree in the forest of polyautoimmunity. F1000Research. 2017. no. 6. P. 1776.
16. Саприна Т.В., Прохоренко Т.С., Рязанцева Н.В., Ворожцова И.Н. Цитокинопосредованные механизмы формирования аутоиммунных тиреопатий // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2010. № 4. С. 22-33.
17. Захарова С.М., Савельева Л.В., Фадеева М.И. Ожирение и гипотиреоз // Ожирение и метаболизм. 2013. № 2 (35). С. 54-58.
18. Юзвенко Т.Ю. Взаимосвязь между гипотиреозом и ожирением // Международный эндокринологический журнал. 2016. № 8 (80). С. 11-14.
19. Геворкян М.А. Ожирение и репродуктивное здоровье женщины // Ожирение и метаболизм. 2008. № 3. С. 13-15.
20. Перминова С.Г. Особенности овариального резерва у женщин с бесплодием и аутоиммунным тиреоидитом // Акушерство и гинекология. 2012. № 1. С. 60-63.
21. Терёшин А.Т., Грязюкова Л.А., Лагунов Б.И. Клинико-гормональные взаимоотношения при аутоиммунном тиреоидите у женщин с нарушением репродуктивной функции // Вестник новых медицинских технологий. 2010. № 1. С. 184-187.
22. Петров Ю.А., Купина А.Д. Влияние неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников на репродуктивное здоровье // Современные проблемы науки и образования. 2019. № 2. [Электронный ресурс]. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=28625 (дата обращения: 12.12.2019).
23. Перминова С.Г. Патология щитовидной железы у женщин с бесплодием // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2011. № 4. С. 44-50.
24. Петунина Н.А., Мартиросян Н.С., Трухина Л.В. Дисфункция щитовидной железы и система кроветворения // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2011. № 4(7). С. 27-31.
25. Надь Ю.Г. Сочетание гиперпролактинемии и субклинического гипотиреоза // Медицинский совет. 2009. № 2. С. 42-44.
26. Галганова А.М., Петров Ю.А. Современные методы диагностики и лечения синдрома гиперпролактинемии у женщин репродуктивного возраста // Современные проблемы науки и образования. 2018. № 2. [Электронный ресурс]. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=27559 (дата обращения: 15.12.2019).

Нарушение функции щитовидной железы является одной из самых распространенных патологий эндокринной системы. Заболевания щитовидной железы могут сопровождаться повышением или снижением её функции. Аутоиммунный гипотиреоз является самой частой причиной гипотиреоза в неэндемичных по дефициту йода регионах [1]. В большинстве случаев он связан с аутоиммунным тиреоидитом или тиреоидитом Хашимото. Впервые данное заболевание было описано в начале ХХ века японским врачом Хакару Хашимото под названием struma lymphomatosa – лимфоматозный зоб, так как при гистологическом исследовании была обнаружена выраженная инфильтрация ткани железы лимфоцитами [2].

Тиреоидит Хашимото в структуре патологии щитовидной железы классифицируется как первичный гипотиреоз [3]. Морфологическим субстратом данного заболевания является минимальное воспаление ткани щитовидной железы, возникающее вследствие её аутоиммунного поражения [4]. При гистологическом исследовании в паренхиме железы выявляются обширные мононуклеарные инфильтраты из лимфоцитов и плазмоцитов и хорошо сформированные центры размножения. Плазмоцитарная инфильтрация обычно преобладает над лимфоидной. Фолликулы щитовидной железы атрофичны, а во многих участках выстланы эпителиальными клетками с хорошо выраженной эозинофильной зернистой цитоплазмой, называемыми клетками Асканази – Гюртле [5]. Эти клетки появляются в результате метаплазии кубического эпителия фолликулов в ответ на повреждение. При биопсии препарата наличие клеток Асканази – Гюртле в сочетании с гетерогенной популяцией лимфоцитов является характерным признаком тиреоидита Хашимото. На основании микроскопической картины выделяют две формы аутоиммунного тиреоидита (АИТ): классическую и фиброзную. При классическом тиреоидите Хашимото увеличивается объем интерстициальной соединительной ткани, фиброзный вариант этого заболевания характеризуется выраженной атрофией фолликулов и наличием плотной келоидоподобной фиброзной ткани из крупных пучков коллагеновых волокон без клеток, окружающей остатки ткани щитовидной железы [6].

АИТ обнаруживается у 4-5% населения, при этом чаще страдают женщины в возрасте 35-60 лет [7]. Соотношения женщин и мужчин составляет 10-20:1, что связывают с наличием второй Х-хромосомы и гормональными особенностями женщин [5; 6]. Тиреоидит Хашимото может развиваться и в детском возрасте в 0,1-1,2% случаев. При этом у детей аутоиммунный тиреоидит составляет около 40% всех заболеваний щитовидной железы [5]. Особое место в структуре аутоиммунного поражения занимает послеродовой тиреоидит, причиной которого является избыточное восстановление активности супрессированного в период беременности иммунитета. Частота встречаемости послеродового тиреоидита колеблется в пределах 1,1-21% [8; 9]. Установлено, что за последние десятилетия диагноз АИТ регистрируется всё чаще. Так, в 1973-1978 гг. АИТ обнаруживался у 1,8%, в 1979-1984 гг. - 2,9%, а в настоящее время у 5% населения [5]. Также в 13,3% случаев АИТ сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями: сахарным диабетом, витилиго, miastenia gravis, склеродермией, антифосфолипидным синдромом. Антитиреоидные аутоантитела обнаруживаются у 5-26% женщин репродуктивного возраста и у 13-20% беременных [10; 11].

Аутоиммунный тиреоидит является генетически детерминированным заболеванием, что подтверждается высокой (~40%) конкордантностью заболевания у монозиготных близнецов, а также наличием циркулирующих антитиреоидных антител в крови у ~50% бессимптомных сибсов пациентов с тиреоидитом Хашимото [6]. Однако нельзя исключать роль и неблагоприятного действия факторов окружающей среды. Провоцировать развитие заболевания могут острые респираторные вирусные инфекции, очаги хронических инфекций в ЛОР-органах, длительное бесконтрольное применение препаратов йода, гормональных средств, избыточная инсоляция, радиационное излучение, психологическое перенапряжение, гормональный дисбаланс и беременность [4]. Повышенная предрасположенность к АИТ связана с полиморфизмами многочисленных генов, регулирующих иммунный ответ. Установлено, что развитие данной патологии связано с дефектом гена CTLA4 (поверхностный антиген цитотоксических Т-лимфоцитов), который кодирует белок, участвующий в регуляции активности Т-лимфоцитов [12]. Дефект данного гена приводит к склонности пациентов к аутоиммунным реакциям, которые могут проявляться не только возникновением тиреоидита Хашимото, но и другими аутоиммунными заболеваниями. Доказана роль мутации гена CTLA4 в развитии сахарного диабета 1 типа, атопического дерматита у женщин, эндокринной офтальмопатии и др. [13]. Другой генетический дефект, который может приводить к возникновению тиреоидита Хашимото, обусловлен мутацией гена PTPN22. Он кодирует синтез лимфоидной тирозинфосфатазы, которая оказывает супрессивное воздействие на Т-лимфоциты [6].

Тиреоидит Хашимото возникает в результате нарушения толерантности к аутоантигенам щитовидной железы. В плазме крови у пациентов обнаруживаются циркулирующие антитела к тиреоглобулину и тиреоидпероксидазе [14]. Тиреоглобулин вырабатывается фолликулами и является предшественником тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3), которые образуются в результате йодирования. Тиреоидпероксидаза представляет собой фермент, который катализирует йодинирование тирозиновых остатков тиреоглобулина и участвует в синтезе Т3 из Т4. При аутоагрессии антитела нарушают синтез гормонов, и возникает гипотиреоз [15]. Нарушение толерантности может быть вызвано контактом антител с антигенами щитовидной железы – забарьерным органом, который в норме не контактирует с иммунокомпетентными клетками, и нарушением функции регуляторных Т-лимфоцитов. Дефект регуляторных Т-клеток приводит к нарушению отрицательной селекции клонов Т-лимфоцитов. Таким образом, цитотоксические Т-клетки CD8+ взаимодействуют с антигенами рецепторного аппарата фолликулярного эпителия и оказывают повреждающее действие на тиреоидный эпителий. Аутоиммунный процесс разворачивается по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа и сопровождается прогрессирующим апоптозом тиреоцитов, инфильтрацией ткани железы мононуклеарами и замещением паренхимы фиброзной тканью. Под действием бесконтрольной активации Т-клеток увеличивается выработка Тh1-лимфоцитов, которые выделяют цитокины - интерферон-гамма, а также активируют макрофаги, что приводит к повреждению фолликулов. Гибель тироцитов обусловлена развитием антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, которая сопровождается связыванием антитиреоглобулиновых и антитиреоидпероксидазных антител [16].

Выше описанные изменения приводят к нарушениям обмена веществ у пациенток с АИТ. Снижение гормонов щитовидной железы сопровождается уменьшением потребления кислорода тканями и утилизации энергетических субстратов. Уровень основного обмена снижается до 40% [5]. Наблюдается нарушение липидного обмена, гиперлипидемия IIa и IIb, снижение синтеза жирных кислот, торможение липолиза, повышение ЛПНП, замедление метаболизма холестерина, что приводит к возрастанию его концентрации, увеличению гомоцистеина, играющего роль в развитии атеросклероза, артериальных и венозных тромбоэмболий. Данные изменения приводят к возникновению ожирения у 15-54% пациенток с гипотиреозом [17]. Увеличение массы жировой ткани сочетается с гормональной недостаточностью яичников. Почти у половины женщин с ожирением отмечаются те или иные нарушения репродуктивной системы, у них значительно чаще наблюдается бесплодие – в 33,6% случаев. У женщин с избытком массы тела увеличена активность фермента ароматазы p450, который участвует в превращении андрогенов в эстрогены [18]. В результате уровень эстрогенов повышается в 2 раза. Гиперэстрогенемия приводит к снижению чувствительности гипофиза к гонадотропному релизинг-гормону гипоталамуса, снижается пороговая концентрация эстрадиола, необходимого для выработки лютеинизирующего гормона (ЛГ). Дефицит Т4 нарушает образование дофамина, что также изменяет пульсовое выделение ЛГ. Клинически это проявляется нарушением менструального цикла, олиго- и полименореей, ановуляторными циклами, невынашиванием беременности и бесплодием [11]. У больных с ожирением повышается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, холецистита, которые проявляются в пременопаузном возрасте. Избыток эстрогенов ассоциирован с такими опухолевыми заболеваниями, как рак молочной железы, рак эндометрия, миома матки [19]. Однако следует отметить, что гипотиреоз приводит к развитию ожирения чаще при наличии алиментарного фактора, а увеличение массы тела обусловлено в большинстве случаев микседемой – слизистым и подслизистым отеком, развивающимся вследствие избыточного накопления в интерстициальных тканях гиалуроновой кислоты и глюкозамингликанов, задерживающих воду, а также снижения онкотического давления в результате нарушения синтеза белка у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом [17; 18].

Щитовидная железа и репродуктивная система находятся в тесной взаимосвязи. Установлено, что тиреотропный гормон имеет идентичную структуру α-субъединиц с ЛГ и фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) гипофиза, а различие β-субъединиц определяет специфические функции каждого гормона. Таким образом, можно сделать вывод, что синтез этих гормонов обеспечивает общий предшественник, а значит, возможно взаимовлияние тиреотропного гормона (ТТГ) ЛГ и ФСГ друг на друга. Установлено, что во время беременности и полового созревания происходит изменение баланса всех трех гормонов. При заболеваниях щитовидной железы нарушается нормальное развитие репродуктивной системы у девушек-подростков [8].

Нарушения регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при дефиците тиреоидных гормонов проявляются изменением секреции гонадотропных гормонов гипофиза. У пациенток с АИТ отмечается снижение секреции ФСГ и ЛГ, что приводит к подавлению созревания фолликулов яичника, нарушает их взаимодействие с ЛГ и снижает высвобождение эстрогенов [20]. В норме пиковое повышение ЛГ на 14-й день менструального цикла стимулирует овуляцию, а недостаток этого гормона у женщин с АИТ привод к развитию ановуляторных циклов [11]. При этом менструальный цикл может сохраняться, однако в большинстве случаев отмечаются такие нарушения, как олиго- или полименорея, обильные маточные кровотечения, альгоменорея, отсутствуют физиологические изменения влагалищных выделений и колебания базальной температуры в течение цикла. Так как в яичниках при ановуляторных циклах не формируется лютеиновое тело, то нарушается синтез прогестерона. Прогестерон оказывает гипертермическое влияние на терморегуляционный центр гипоталамуса, что обуславливает отсутствие колебаний базальной температуры у женщин с АИТ [21]. Гипопрогестеронемия приводит к нарушению трансформации эндометрия матки в фазу секреции, его толщина снижена (менее 10 мм к концу фазы пролиферации), железы эндометрия не вырабатывают кислые гликозаминогликаны, гликопротеиды, гликоген, в строме не наблюдаются децидуальные превращения, снижена её васкуляризация [22]. Данные изменения препятствуют нормальной имплантации оплодотворенной яйцеклетки и приводят к развитию бесплодия [8; 23].

Обильные кровотечения и укорочения менструального цикла приводят к развитию хронической постгеморрагической анемии, что ухудшает состояние пациенток с тиреоидитом Хашимото. Они предъявляют жалобы на утомляемость, сонливость, головокружение, сердцебиение, раздражительность, трофические нарушения ногтей и волос. Внешний вид характеризуется бледностью кожных покровов, одутловатостью лица, общей отечностью. При аускультации отмечаются специфические шумы сердца, систолический шум на верхушке, проводящийся на легочную артерию; на яремных венах выслушивается «шум волчка». Приблизительно у 10–25% пациенток с гипертиреозом развивается анемия. Установлено, что анемия является предрасполагающим фактором развития гинекологических заболеваний и нарушений менструального цикла [24].

При тиреоидите Хашимото нарушения репродуктивного здоровья женщин также обусловлены развитием гиперпролактинемии. Дефицит Т3 и Т4 стимулирует гипоталамо-гипофизарную систему, что сопровождается усилением секреции тириолиберина гипоталамусом, который повышает синтез не только тиреотропного гормона, но и пролактина. Известно, что гиперэстрогенемия, наблюдаемая у пациенток с АИТ, способствует сенсибилизации рецепторов к тиреотропин-рилизинг-гормону, что также приводит к возникновению гиперпролактинемии [10]. Пролактин оказывает выраженное воздействие на иммунную систему за счет аутокринного и паракринного механизма регуляции. Под действием избытка пролактина увеличивается активность Т-клеточного звена иммунитета, макрофагов и моноцитов, что усугубляет течение аутоиммунных заболеваний. В исследованиях выявлено, что при длительно существующей гиперпролактинемии увеличивается выработка антител к тиреопероксидазе у женщин репродуктивного возраста [25].

Механизм развития нарушений репродуктивной системы при гипотиреозе в сочетании с гиперпролактинемией сводится к влиянию избытка последнего на гипоталамо-гипофизарную систему, что приводит к снижению синтеза и секреции гонадолиберина и, следовательно, ФСГ и ЛГ. Также дефицит Т4 нарушает образование дофамина, необходимого для нормального пульсового выделения ЛГ. В яичниках пролактин снижает образование половых гормонов, уменьшает их чувствительность к регуляторным влияниям гипофиза. Сочетание гиперпролактинемии и гипотиреоза носит название «синдром Ван Вика-Росса-Хеннеса». Он характеризуется развитием у пациенток редких и коротких менструаций (менее 1 в течение 35 дней, по продолжительности не превышающих 3 дней) или полным их отсутствием, галактореи, наблюдаемой у 30-80% женщин [10; 25]. Пациентки предъявляют жалобы на снижение либидо, склонность к депрессии, нарушение сна, сухость и атрофию слизистой оболочки влагалища, болезненность при половом акте, фригидность, себорею, гирсутизм и акне [26]. Избыток пролактина может приводить к возникновению опухолей яичника и молочных желез, гипоплазии матки, мастопатиям, бесплодию, самопроизвольным абортам и задержке внутриутробного развития плода [8; 23].

Также на фоне существующего дисбаланса гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом возникает вторичный синдром поликистозных яичников (СПЯК). До 40% всех случаев эндокринной формы бесплодия обусловлено гиперпролактинемией и сопутствующим ей СПЯК. Наблюдаемое угнетение пролиферации фолликулярных клеток и утолщение белочной оболочки яичника способствуют развитию хронической ановуляции и бесплодию [22]. У женщин с аутоиммунным тиреоидитом нарушение репродуктивной функции также проявляется возникновением миомы матки, эндометриоза (при гипотиреозной фазе тиреоидита Хашимото), воспалением придатков матки (при тиреотоксической фазе) [10].

Заключение. Исходя из всего вышеизложенного, можно сделать вывод, что аутоиммунное поражение щитовидной железы оказывает влияние на репродуктивную систему женщин и связано с более частым развитием гинекологических заболеваний. Нарушения в механизмах регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы связано с возникновением таких патологий, как нарушение становления репродуктивной системы, ожирение, СПЯК, синдром Ван Вика-Росса-Хеннеса, что приводит к бесплодию, невынашиванию беременности, опухолевым и воспалительным заболеваниям гормонально-зависимых органов (матки, яичников, молочных желез). Профилактика и своевременное лечение аутоиммунного тиреоидита поможет предотвратить развитие тяжелых осложнений и сохранить фертильность пациенток.


Библиографическая ссылка

Купина А.Д., Петров Ю.А., Шаталов А.Е. ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ РЕПРОДУКТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У ЖЕНЩИН С АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2020. – № 1.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=29424 (дата обращения: 31.07.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074