Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА В РАЗВИТИИ ЮВЕНИЛЬНЫХ ГЕМАНГИОМ

Дубенский В.В. 1 Корнюшо Е.М. 1 Туманова К.О. 1
1 ГБОУ ВПО «Тверская ГМА Минздрава России»
Ювенильная гемангиома (гемангиома новорожденных) – врожденная сосудистая опухоль, выявляемая у 2 – 10 % новорожденных. Причиной развития гемангиом могут быть мутации в участках хромосом, как отвечающих за образование факторов роста, так и приводящих к нарушению синтеза регуляторных молекул, осуществляющих взаимодействие между факторами роста и клетками кровеносных сосудов, вследствие чего изменяется ответ клетки на воздействие стимулирующих или ингибирующих факторов ангиогенеза. Полиморфизм в позиции -634С/G гена сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) повышает активность промотера, С аллель связан с повышенной экспрессией этого фактора. Целью проведенного исследования было выявление роли полиморфизма гена VEGF -634 в формировании ювенильных гемангиом. Обследовано две группы детей по 30 человек в каждой (с ювенильными гемангиомами и здоровые). Материалом для исследования стали эпителиальные клетки, полученные при буккальном соскобе. Точечный полиморфизм VEGF -634 изучали при проведении реакции минисеквенирования с последующим анализом продуктов на MALDI-TOF-масс-спектрометре. Результаты проведенного исследования указывают, что полиморфизм гена VEGF -634 C/G повышает риск развития ювенильной гемангиомы в 18 раз, по сравнению с генотипом G/G, что позволяет рассматривать наличие точечного полиморфизма C/GVEGF -634 генетическойдетерминантой в развитии ювенильных гемангиом.
полиморфизм
сосудистый эндотелиальный фактор роста
патогенез
ювенильная гемангиома
1. Бахидзе Е. В., Малек А. В. Значение методов исследований генома для диагностики и терапии рака яичника // Вопросы онкологии. – 2007. – Т. 51, № 2. – С. 173–181.
2. Дубенский В. В., Дубенский Вл. В. Опухоли кожи // Дерматовенерология: национальное руководство [под ред. Ю. К. Скрипкина, Ю. С. Бутова, О. Л. Иванова]. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – Электр. опт. диск. (СD).
3. Дубенский В. В., Вавилов А. М., Дубенский Вл. В. Опухоли кожи // Клиническая дерматовенерология [под ред.Скрипкина Ю. К., Бутова Ю. С.]. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. –С.616-676.
4. Дубенский Вл. В. Клинико-эпидемиологические особенности доброкачественных новообразований кожи в различных возрастных группах и оптимизация их диагностики и лечения: Автореф. дис… канд. мед. наук. – М., 2009. – 23 с.
5. Дубенский В. В., Дубенский Вл. В. Новообразования кожи в практике дерматовенеролога. Вопросы эпидемиологии, этиологии и патогенеза, диагностики // Вестник дерматологии и венерологии. – 2008. – № 6. – С. 22-40.
6. Киселева Е. П., Крылов А. В., Старикова Э. А., Кузнецова С. А. Фактор роста сосудистого эндотелия // Успехи современной биологии. – 2009. – Т. 129, № 4. – С.1-12.
7. Малек А. В. Поиск генов-мишений для диагностики и терапии рака яичника // А. В. Малек, Е. В. Бахидзе // Вопросы онкологии. – 2005. – Т. 51, № 2. – С. 182-186.
8. Ferrara N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H. P. Gerber, J. Le Couter // Nat. Med. – 2008. – Vol. 9. – P. 669-676.

Введение. Ювенильная гемангиома (гемангиома новорожденных) – распространенная врожденная сосудистая опухоль, выявляемая у 2 – 10 % новорожденных. Среди больных ювенильной гемангиомой преобладают младенцы женского пола (3:1) и недоношенные, гемангиомы характеризуются быстрым, прогрессирующим ростом в ранние сроки после рождения, что обусловлено гиперплазией эндотелиальных клеток опухоли [2, 3, 4].

Существует ряд гипотез, объясняющих механизмы патогенеза гемангиом и процессов, лежащих в основе повышения пролиферации эндотелиальных клеток. Изменения регуляции ангиогенеза в клетках гемангиомы отмечены в различные стадии развития новообразования [2]. Так, в пролиферативную фазу выявляются в основном факторы, стимулирующие ангиогенез: сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF — vascularendothelialgrowthfactor), основной фактор роста фибробластов, хемоаттрактантный моноцитарный протеин 1[2, 4, 5].

В настоящее время многие фундаментальные исследования сфокусированы на поиске генетических маркеров предрасположенности к возникновению ювенильных гемангиом. Установлено множество данных, подтверждающих участие факторов роста, в частности VEGF, ответственных за митогенную активность клеток гемангиом и, следовательно, являющихся перспективными мишенями при использовании таргетной терапии [2].

Гиперэкспрессия VEGF может индуцировать процессы опухолевого ангиогенеза [6, 7]. VEGF представляет собой гликопротеин и является одним из самых важных стимуляторов ангиогенеза в разнообразных по характеристикам здоровых и измененных тканях [1,8]. VEGF влияет на развитие новых кровеносных сосудов (ангиогенез) и выживание незрелых кровеносных сосудов (сосудистая поддержка), связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами.

Уровень VEGF непосредственно регулируется такими факторами окружающей среды, как рН, давление и концентрация кислорода. Общее влияние этих различных факторов заключается в опосредованной через VEGF стимуляции важных для ангиогенеза факторов, включая антиапоптотические белки, молекулы клеточной адгезии и металлопротеиназы. VEGF индуцирует плейотропные реакции, позволяющие эндотелиальным клеткам пролиферировать, мигрировать, собираться в трубки и формировать связанную сеть, выживать и усиливать свою проницаемость. Уровень экспрессии VEGF прогрессивно уменьшается после рождения и минимален в большинстве тканей у взрослых, за исключением мест активного ангиогенеза, таких как яичники, матка и кожа (рост волос). Экспрессия VEGF реиндуцируется во время патологического ангиогенеза (ишемия миокарда, сетчатки, воспаление, атеросклеротические бляшки и опухоли) [6, 8].

Многие исследования указывают, что полиморфизм в позиции -634 С/G гена VEGF повышает активность промотера, С аллель связан с повышенной экспрессией VEGF [1, 7].

Цель исследования: установить роль полиморфизма гена VEGF -634 C/G в формировании ювенильных гемангиом.

Материалы и методы

Группу наблюдения составили дети (n=30) с поверхностными ювенильными гемангиомами, возраст обследованных составлял от 3 до 24 месяцев. Группа сравнения – дети без ангиопролиферативных состояний (n=30), сопоставимые по возрасту. Критериями исключения из исследования для обеих групп являлись: наличие у близких родственников пролиферативной или непролиферативной ретинопатии, злокачественных новообразований и генетических синдромов.

Детям с ювенильными гемангиомами для выявления клинико-функциональных особенностей, наряду с осмотром и сбором анамнеза, выполняли УЗИ и доплерографию новообразования.

Материалом для исследования стали эпителиальные клетки, полученные при буккальном соскобе. Точечный полиморфизм VEGF -634 изучали при проведении реакции минисеквенирования с последующим анализом продуктов на MALDI-TOF-масс-спектрометре («Постгеномные и нанотехнологические инновации», г. Москва). По наличию в масс-спектрах продуктов реакции пиков, соответствующих ионам определенной ожидаемой молекулярной массы, судили о нуклеотидном контексте в данном положении (G – 6570 Да, C – 6859 Да, при гетерозиготном генотипе регистрируется пики обоих продуктов).

Роль полиморфизма гена VEGF -634 C/G в формировании ювенильных гемангиом установлена с использованием расчета отношения шансов (OR, oddsratio, приложение WinPeppi). Распределение генотипов проверяли на соответствие равновесию Харди – Вайнберга с помощью критерия χ2, а также при сравнении с параболой DeFinetti.

Результаты исследования и их обсуждение

В группе наблюдение установлено наличие солитарных опухолей – у 27 детей (90 %), множественных – у 3 (10 %, 2 ювенильные гемангиомы у двух пациентов и 3 – у одного), всего 34 новообразования у 30 осмотренных.

Локализация гемангиом была различной (34 опухоли): на коже лица выявлено 7 опухолей (20,6 %), на коже волосистой части головы – 2 (5,9 %), на коже туловища – 16 (47 %), коже верхних конечностей – 2 (5,9 %), нижних конечностей – 5 (14,7 %) и области половых органов – 2 (5,9 %) ювенильные гемангиомы (рис.1).

Рис. 1. Локализация ювенильных гемангиом

Размеры ювенильных гемангиом по данным УЗИ составили: диаметром до 10 мм – 13 (38,2 %) новообразований, 10–20мм – 14 (41,2 %) и более 20мм – 7 (20,6 %) (рис. 2); толщина гемангиом до 3 мм выявлена – у 11 (32,4 %) гемангиом, 3–7мм – у 23 (67,6 %) (рис. 3).

Рис. 2. Диаметр ювенильных гемангиом

Рис. 3. Глубина ювенильных гемангиом

В группе детей с ювенильными гемангиомами генотип C/GVEGF -634 установлен у 17 человек (56,6 %), GG – у 13 (53,3 %), случаев генотипа СС не выявлено. У детей без признаков ангиопролиферативных состояний генотип C/GVEGF -634 выявлен у 2 (6,6 %), GG – у 28 (93,4 %), генотип СС также не был определен ни у одного пациента (рис. 4). Расчет отношения шансов вероятности развития ювенильной гемангиомы приVEGF -634C/G, OR = 18.31, ДИ 95 %: 3.37-176.85, p=0,0027, что указывает на значение полиморфизма VEGF -634 C/G в развитии ювенильных гемангиом. При индивидуальном анализе результатов обследования корреляции между полиморфизмом VEGF -634, локализацией, глубиной или количеством ювенильных гемангиом не установлено.

Рис. 4. Полиморфизмы VEGF -634C/G и GGв группе детей с ювенильными гемангиомами и у здоровых детей

Выводы

Результаты проведенного исследования указывают, что полиморфизм гена сосудистого эндотелиального фактора ростаVEGF -634 C/G повышает риск развития ювенильной гемангиомы в 18 раз, по сравнению с генотипомG/G(OR = 18.31, ДИ 95%: 3.37-176.85, p=0,0027).

Таким образом, наличие точечного полиморфизма C/GVEGF -634 является еще одной генетической детерминантой в патогенезе ювенильных гемангиом и позволяет разработать рекомендации по пренатальной профилактике гемангиом, направленные на снижение риска гипоксии плода и плацентарной недостаточности.

Исследование выполнено в рамках гранта РФФИ 12-04-32096.

Рецензенты:

Алексеева Юлия Александровна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой поликлинической педиатрии с основами формирования здоровья, ГБОУ ВПО «Тверская ГМА Минздрава России», г.Тверь.

Червинец Вячеслав Михайлович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии, ГБОУ ВПО «Тверская ГМА Минздрава России», г.Тверь.


Библиографическая ссылка

Дубенский В.В., Корнюшо Е.М., Туманова К.О. РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА В РАЗВИТИИ ЮВЕНИЛЬНЫХ ГЕМАНГИОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 4.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=9639 (дата обращения: 22.01.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074